《表1 N-甲基化反应的条件优化a》

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《"N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛对含N—H化合物的N-烷基化反应"》

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咪唑是一类十分重要的含N—H杂环化合物，是重要的医药，农药原料.我们首先以咪唑为底物对反应条件进行了优化（表1）.以1.5 equiv.N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMFDMA）作为烷化剂，温度为50℃，探索不同溶剂对咪唑氮原子甲基化反应的影响.当用正己烷、甲苯等极性较小的溶剂时，收率偏低（Entries 3，5，表1），而用1，4-二氧六环，DMF等极性较大的溶剂时可以顺利地以50%～65%收率得到产物（Entries 4，8，表1），以DMF作为溶剂时效果最好.于是以DMF作为溶剂继续优化，发现90℃是较为适宜的反应温度，升高温度会使产率下降（Entry 11，表1），而当温度降低至50℃以下时，反应基本上不发生（Entry 7，表1）.当调整N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的比为4 equiv.时甲基化反应非常适合，收率为91%（Entry 13，表1），继续增加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量对提高产率没有显著效果（Entry 14，表1），反应较为适宜的时间为4 h，缩短反应时间会降低产率（Entry 16，表1），延长反应时间也并不会提高收率（Entry 17，表1）.