《表1 ZMPSTE24基因突变致4种疾病类型的临床表型总结与比较》

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《ZM PSTE24基因突变致限制性皮病1例病例报告并文献复习》

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注RD:限制性皮病；HGPS:Hutchinson-Gilford早老综合征；MADB:下颌骨发育不良伴B型脂肪代谢障碍；MS:代谢综合征

总结已报道的64例患儿ZMPSTE24基因突变和临床表型，可发现基因型与表型关系密切。表1显示，ZMPSTE24基因突变可导致4种截然不同的临床表型。虽然50%以上的病例可表现为特征性皮肤改变、早产、低体重儿、呼吸困难、异常面容、骨骼发育不良和关节挛缩僵硬等多系统累及，但在4种表型中，RD患儿表型最为严重。RD主要表现为胎膜早破、宫内生长受限、胎动少、早产、低体重、呼吸困难、皮肤异常、异常面容、骨骼发育不良和关节僵硬挛缩的10种表型。除胎膜早破（37/49）和骨骼发育不良（48/49）外，其他8种表型的外显率均为100%。49例RD患儿均于婴儿期死亡，存活时间最长为56 d[8]。HGPS在胎儿期无明显异常，仅1例为早产，其主要表现为生后逐渐呈现的皮肤、骨关节早老性表现和发育迟缓。目前报道的2例HGPS患儿分别于10周龄和4月龄出现皮肤紧绷、关节活动受限等表现，后逐渐加重，其中1例患儿于2岁9月龄死亡[30]。MADB在胎儿期的生长和运动无异常，但表现为不同比例的RD和HGPS的表型。12例MADB患者最早发病年龄为5月龄[25]，未成年患儿9例，年龄范围为5月龄至16岁；成年患者3例，平均年龄为30岁。目前报道的1例47岁MS患者，表现为2型糖尿病、脂类代谢障碍导致的肥胖[31]。其次，ZMPSTE24基因突变类型在不同疾病中明显不同。Agarwal等[26]研究发现，ZMPSTE24基因发生双等位无效突变时，临床表现为RD或HGPS。而ZMPSTE24基因发生框内突变时，临床表现为MADB或MS。Barrowman等[34]提出ZMPSTE24突变的临床表型，其严重程度与ZMPATE24的蛋白产物锌金属蛋白酶活性和核纤层蛋白A前体（prelamin A）的堆积程度相关。核纤层蛋白A前体需经锌金属蛋白酶加工修饰才能形成成熟的lamin A。当ZMPATE24基因突变，核纤层蛋白A前体堆积，导致核膜皱褶或凹陷，影响lamin A蛋白功能，导致一系列疾病表型[32]。在49例RD患儿中，47例为ZMPSTE24基因的双等位基因无效突变。其中，Leu362Phefs*19出现在30例患儿中，26例为纯合突变，4例为复合杂合突变，突变频率高达57.1%（56/98），为热点突变[7]。本文患儿也是该突变位点的纯合突变。在12例MADB患儿中，9例为ZMPSTE24基因无效/框内突变，另3例为纯合错义突变（L425P、Y399C、L94P）。Barrowman等[34]认为，MADB患儿ZMPSTE24基因至少有一个等位基因是框内突变，可部分保存Zmpste24活性。另外，L425P突变发生于ZMPSTE24基因酶活性区域，L94P和Y399C突变位于Zmpste24腔形结构的底部，这些部位突变可影响酶活性，导致MADB[33，35]。1例RD患儿的无效/框内突变（Q41Ter；R465G）[1]，因R465G位于锌金属蛋白酶活性区域的MH6结构域上，影响酶活性，表型严重。Denecke等[29]报道1例患儿ZMPSTE24基因虽然发生纯合无效突变（c.1204-4＿1216del17，p.V402SfsTer403），但因其合并LMNA基因单杂合错义突变（c.1960C>T，p.R654X），核纤层蛋白A前体产生减少，临床表型为HGPS。Agarwal等[24]报道1例澳大利亚患者为N265S和L362F（fs X18）突变，临床表型为MADB。但是，同样是N265S和L362F（fs X18）突变的1例英国患者，临床表型却很复杂，综合了RD、HGPS和MADB的表型，临床诊断为HGPS[30]，说明基因型与表型的复杂性。