《表1 MMR突变类型与表型总结》

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《Lynch综合征研究进展》

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LS是由生殖细胞错配修复（mismatch repair，MMR）基因的突变引起的，最常见的突变基因包括MutS同源物2（MutS homolog 2，MSH2）、MLH1、MSH6、PMS2[9-11]。此外，上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）与该疾病也有相关性，EPCAM位于MSH2的上游邻近区域，并且EP-CAM的3'末端的缺失通过甲基化MSH2的启动子区域引起MSH2沉默[11]。研究[12]发现，MMR基因MLH1和MSH2的生殖系突变占LS的很大一部分（60%～80%），MSH6和PMS2仅占少数，而EPCAM生殖细胞内的突变更是特别少见。DNA MMR的作用是通过纠正DNA复制过程中可能出现的碱基错配和插入缺失错配来保持基因组的稳定性。当DNA MMR功能受损时，简单重复序列（微卫星）中的序列重复次数容易发生改变。微卫星中重复序列的数目改变称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），而伴有MMR基因变异的LS相关肿瘤通常具有微卫星高度不稳定（high-frequency MSI，MSI-H）的特征[13]。若在关键编码区域出现MSI，将会影响相关基因的信号转导、DNA修复、凋亡、转录调控等，最终导致肿瘤的发生。首次报道[14]的LS家族中的LS谱主要包括胃癌和EC。然而，该家族的随访报告显示，在后代中，CRC是最常见的肿瘤[2，15]。这一变化表明，LS的癌症谱受环境因素的影响，如饮食习惯和生活习惯，吸烟、饮酒和肥胖等与宿主遗传因素相互作用，并可能改变患癌症的风险。此外，不同的MMR基因突变发生某种肿瘤的倾向有所不同，不同的地理区域不同的研究得出的结论也各不相同（表1），需要扩大研究样本量，得出更客观全面的结果来进一步明确MMR突变与表型之间的内在联系。