《表1 TSHR基因错义突变位点》

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《TSH受体基因突变与促甲状腺激素抵抗综合征》

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本征是常染色体隐性遗传性疾病，从理论上讲，TSH与TSH受体作用过程中的任何环节成受体后障碍均可引起，常见的病因有:1)TSH-β亚基基因突变[6]；2) TSH受体基因突变[7]；3) Gsa亚基基因突变[8]；4) TSH受体信号转导途径的先天性缺陷[9]；5) TSH受体后缺陷等[9]。Gsa亚基基因突变，可出现激素特异性丢失现象。TSH受体基因突变致HIS，相对研究的较多，其遗传方式符合常染色体隐性遗传的特点[4]。TSHR基因突变可引起MIS的证据，最先由Gu等于1995年，在对遗传性甲低鼠（hyt/hyt）的研究，此鼠先天性甲状腺功能低下的发生，是由于TSHR基因突变，其突变的位点在鼠TSHR基因556位密码子的错义突变（Pro556leu）)所致[10]。后自90年代中期，许多学者对人类有TSH不反应的甲减患者进行基因分析，之后陆续发现具有TSHR基因突变的先天性甲状腺功能低下家系，证实了TSHR基因的存在，而且突变的位置、类型等均不一致，目前已见报道的TSHR基因突变类型有:1)错义突变:是由于单个碱基的替代，三联密码的碱基组或发生变化，使原来的氨基酸密码子被另一氨基酸的密码子所替代，此类型突变是最常见的类型，所涉及的类型见表1[11]。2)无义突变:是由于编码密码子发生碱基替换，致该密码子突变为终止密码而使该肽键合成提前终止，而形成截断的TSH受体，如:1)第324位密码子[12]，由于C→T转换，使TSHR基因的合成提前在第324位截断而形成比正常少440个氨基酸的异常多肽链；2)第546位密码子[12，15]:由于在该密码子第二位碱基发生G→A转换，使之成为终止密码子TAG，合成在546位提前截断，结果比正常少218个氨基酸；3)缺失/插入突变:目前仅在一个家系中检出[13]，缺失位点在1217～1274处，缺失了18bp，同时又另有4bp插入，即在第419促氨基酸后提前出现了终止密码，提前在第420位合成截断，缺少了344个氨基酸。该综合征发病的基因型，通常的常染色体隐性遗传病，是纯合子发病，而TSHR基因突变发病的基因型，大多数为双重杂合子。亦有单个位点的纯合子突变，而且大部分突变位于TSHR基因的穿膜区，即第10外显子编码区，胞位区的第1、4、6外显子序列较短，故突变位点较少，突变基因型与临床表现型存在异质性[16]。第10外显子对甲状腺发育、功能调节比较重要[14]。R450H型突变首先由Nagashima等[17]于2001年报道2位TSH抵抗的2位兄弟的TSHR基因，结果C位的突变基因型一致，均为R450H和G4983双位点杂合子型突变，血清TSH升高，仅有轻度甲状腺发育不良，其父母为1个位点突变杂合子，但均未发病。