《Table 3 Structures and activity of varied C6 substituent.NT=not test》

  提示：宽带有限、当前游客访问压缩模式

本系列图表出处文件名：随高清版一同展现

《基于靶标结构设计的帕那替尼》

1. 获取 高清版本忘记账户？点击这里登录

1. 下载图表忘记账户？点击这里登录

合成了上述对接设计的化合物33（表3），活性评价结果证实对Src和Abl都有较高活性，而且抑制白血病细胞活性也达到亚纳摩尔水平，而且在10μmol·L-1浓度下对正常细胞无作用，提示有高选择性。大鼠药代动力学实验表明33的口服利用度（F）20%，半衰期很短，是由于C6的甲胺基发生氧化去甲基作用。故而合成了环丙基化合物34（环丙基代谢稳定性高于甲基），仍保持了酶和细胞活性，而改善了药代，F=40%，血浆中有高暴露量。环丙基的亲脂性强于甲基，推论进一步增高亲脂性会有利于活性。为此合成了芳环35～40，吡啶和嘧啶化合物活性都很高，但2-吡啶基化合物35却很低，可能是由于2'-N与嘌呤N1的电性排斥作用，芳环扭转，破坏了共面性，而36和37没有排斥作用（但嘧啶也有邻位排斥作用，活性下降却不明显）。化合物39移植了9的模块，酶和细胞活性特别高。40的活性很弱。然而这些高活性化合物的大鼠药代都不好，因而将C6-环丙胺基固定做进一步优化。