《Table 4 Structures and activity of prepared compounds based on lead compound 42》

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《基于靶标结构设计的帕那替尼》

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分析表4的构效关系表明，在三氟甲苯基环上再加入卤素（43，44）活性减弱，三氟甲基换成叔丁基（45），对Src活性提高一倍多，但抑制Abl作用降低，提示这两种激酶结合腔的差异。化合物46为异丙基，酶和细胞活性都比叔丁基弱。然而45亲脂性过强，c-log P6.76，超过化合物42，综合考虑45不可取。含叔丁基的芳杂环化合物中异噁唑48的酶与细胞活性都很强，但大鼠药代不如42。化合物50的活性优于42，而且亲脂性比42降低10倍。有趣的是，将上市药物尼洛替尼的“大块片段”连接在酰胺上，化合物51活性非常高，说明该优化的模块适用于本系列中，也意味着与激酶结合的相似性。