《表1 肌萎缩侧索硬化症相关致病基因突变》

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《线粒体非典型功能障碍与神经系统疾病相关研究进展》

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ALS是运动神经元进行性变性病。ALS相关致病基因突变后，影响线粒体等细胞器的生理功能，如细胞骨架动力学、RNA的转运、蛋白质稳态等，进而引起内质网应激、钙离子信号中断、蛋白聚集、轴突运输障碍、线粒体功能障碍和细胞凋亡等。ALS患者中90%为散发型，10%为家族型，基因C9ORF72、SOD1、FUS、CHCHD10等突变与ALS有关（见表1）。散发型ALS患者在运动神经元中发现异常线粒体，线粒体功能障碍导致复合体IV活性受损[19]，散发型和家族型ALS患者中均出现成纤维细胞中线粒体广泛改变，例如:线粒体膜电位、耗氧率、呼吸链复合体的活性和水平、ATP、活性氧和钙离子水平等[20]。此外，ALS致病基因突变对线粒体功能影响不尽相同。基因R495X突变后RNA翻译中断，并表达较小的线粒体突起，R495X突变后与成熟的m RNA结合，野生型则与前体m RNA结合[21]。基因CHCHD10编码线粒体蛋白，作用于线粒体接触部位的嵴连接处和嵴组织系统，还参与铁代谢过程[22]。基因CHCHD10发生获得性突变后，线粒体结构变化，进而导致线粒体能量代谢障碍[22]。ALS患者的成纤维细胞中线粒体高灌注并且依赖无氧糖酵解[23]，在此条件下复合体I会受到糖酵解的损害。综上所述，导致ALS的因素众多，目前确切机制尚不完全清楚，仍需进一步深入研究线粒体功能障碍与ALS发生关系。