《表2 化合物对Src酶的抑制活性》

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《"1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究"》

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为了了解这类化合物抑制肿瘤活性可能的作用机制和靶点，我们采用ADP-Glo激酶试剂盒[20]对目标化合物进行Src激酶活性抑制测试.测试结果如表2所示，1，3，4-噁二唑化合物和1，3，4-噻二唑类化合物对Src激酶均显示一定的抑制活性，一般来说，1，3，4-噻二唑类化合物比1，3，4-噁二唑化合物具有更好的抑制效果（表2，化合物8a与4g），可能由于硫原子的电负性（2.58）小于氧原子的电负性（3.44），进而影响五元环内氮原子的电子云密度，使噻二唑环与激酶活性位点的结合力更强.Dasatinib与Src激酶的晶体结构（PDB code:3QLG）显示，噻唑环在同激酶相互作用中起着关键性的作用，环内外两个氮原子能与Src激酶三磷酸腺苷（ATP）活性位置铰链区域的Met341形成二个氢键[21].Dasatinib的噻唑环变化对活性影响非常显著，不管是1，3，4-噁二唑环或者1，3，4-噻二唑环，可能由于电负性的原因，降低了形成氢键的能力，因而它们的衍生物对激酶抑制活性均显著降低.对于1，3，4-噁二唑类目标化合物，在R3基团苯环引入不同取代基时，其对Src酶抑制活性发生改变，如苯基的4位由甲氧基取代（4c）或2，6-位由氯和甲基取代的化合物4d，引起酶活性降低，其抑制活性显著高于苯基化合物4a.另外，比较化合物4b、4d和4e、4f，发现哌嗪基团取代的甲基修饰成乙酰基将很大程度上提高激酶抑制活性.对于1，3，4-噻二唑类目标化合物，在R3基团的苯环引入不同取代基时，同样对Src酶表现出很好的抑制活性.