《表1 Negishi反应优化的模型研究》

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《Negishi交叉偶联反应在药物化学中的应用》

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注:a加入1倍摩尔量氯化锂。b于40℃在30 min内缓慢加入有机锌试剂溶液。c ee值>99%，手性HPLC测定

Buchwald课题组报道，钯催化的芳基卤化物和手性α-三氟甲基环氧乙基锌酸盐的Negishi反应是一种直接制备光学纯2-三氟甲基-2-芳基环氧乙烷的可靠方法。模型研究表明，芳基溴化物74和由（S）-75制备的3种不同手性有机锌试剂（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ）之间的Negishi反应存在显著差异。采用带有CPhos配体的第三代钯杂环前催化剂G3-CPhos时，74和α-三氟甲基环氧乙基锌酸盐RZnCl2-（Ⅰ）进行Negishi反应制备76的收率仅2%；加入1倍摩尔量氯化锂后可将76的收率显著提升到13%，推测这是由于形成了反应活性更高的高阶烷基锌酸盐RZnCl32-（Ⅱ）；将氯化锌用量降至0.6倍摩尔量可将76收率进一步提高至41%，反应时间也由12 h缩短至2 h，这可能得益于主要生成了二烷基锌酸盐R2ZnCl22-（Ⅲ）。通过采用更容易脱质子活化的第五代前催化剂G5-CPhos，可将76收率提高到69%。通过采用甲苯作为共溶剂，配合缓慢滴加有机锌试剂，最终可成功将反应时间缩短至0.5 h，将76收率提高至90%（ee值>99%）（表1） 。作者还开发了流式和釜式串联系统:首先，通过采用连续流技术，将（S）-75脱质子和随后成锌酸盐的温度由-90℃提高至-50℃；然后，将所制备的有机锌酸盐Ⅲ直接加入釜式反应器进行Negishi反应，收率90%[18]。