《表4 近年来上市的PEG化长效蛋白多肽药物》

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《蛋白多肽类药物长效化技术研究进展》

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化学修饰是蛋白多肽类药物常用的一种长效化技术，修饰的常用方法包括N-乙酰化和C-酰胺化[37]，氨基酸链中氨基和/或羧基末端的化学修饰可以增强敏感蛋白多肽对蛋白水解酶的稳定性。例如BAX 855[PEG-重组凝血因子Ⅷ（rFVIII）]，rFVIII经聚乙二醇修饰后，可以减少注射频次，同时也保留了FVIII分子的功效[38]。TP508是一种合成衍生的组织修复肽，在治疗糖尿病足溃疡的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出较好的安全性和潜在的功效，但TP508体内半衰期短，研究人员尝试将各种大小的聚乙二醇与TP508的N-末端或内部半胱氨酸上进行共价连接，评估后发现，PEG30k-TP508血浆半衰期相比于TP508延长约19倍，同时还显示出增强的生物活性[39]。对原药N端氨基进行修饰目前已被广泛应用于多肽蛋白类药物的商业化长效技术，例如PEG化粒细胞集落刺激因子（PEG-G-CSF）和PEG化白细胞介素-10（PEG-IL-10）早在2006年已申请美国专利，目前也已经有多种PEG化药物被批准上市（见表4）。