《表3 外显子测序SNPs变异数据Tab.3 Variation data of exon sequencing SNPs》

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《基于家系的腰椎间盘突出症患者强效基因筛选策略》

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通过比对，得到大量的SNP（表3）和Indel位点（表4）之后，通过以下几步筛选，来获取疾病的候选致病基因位点:首先，去除不影响基因功能的同义突变，保留影响基因功能的非同义突变和剪接位点；其次，通过数据库过滤，去除dbSNP等遗传变异数据库中的普通变异和正常对照中的变异；再次，隐马尔可夫模型预测（Hidden Markov Model，HMM），该模型是在信息分析的流程中用到的一种数学模型，其原理是根据家系内患者间的基因型表现及上下文（指该SNP位点两侧位点的基因型）推算2个患者当前位点所在片段是否来自相同祖先，如果“是”则有致病的可能。随后过滤家系内正常对照样本，与病例组共有的突变筛选（患者之间取交集）；最后，通过查阅基因功能与表型的相关性分析确认候选致病基因。因为同义变化不太可能致病，我们将同义变化筛选出来，基于这一假设，该家系疾病相关的基因应当不存在于一般人群[8]。我们进一步假设2个患者进行外显子测序后应表现为同样的NS/SS插入或缺失变异，那么此插入或缺失变异即有可能是导致此家系成员患病的致病基因。但是家系内每个成员的插入或缺失变异的数量非常大，其共同的变异位点也可能是多个，这种情况下增加测序标本的数量，从3个或4个家系成员标本中找出其共同变异就可以缩小研究范围。因此，在本研究中找寻4名患者共同的外显子基因变异位点，即为可能的致病基因变异。