《表1 化合物15a～15k和22a～22d的DOT1L抑制活性a》

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《连氨基脲链的三氮唑并噻二唑类DOT1L抑制剂的设计、合成及活性》

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对所合成的化合物15a～15k和22a～22d进行了DOT1L酶抑制活性测试[24]，化合物10为阳性对照.50μmol·L-1浓度时抑制率75%以上的化合物，进一步测试了其IC50值，结果见表1.由表1可知，所测试化合物50μmol·L-1时大多表现出中等或较弱的DOT1L抑制活性，均低于阳性对照化合物10的酶抑制活性，其半数抑制浓度（IC50）值为7.25μmol·L-1.初步的构效关系分析表明，三氮唑并噻二唑部分所连接的氨基脲侧链的体积较大，可能不利于分子与酶的结合，导致所合成的化合物活性要低于阳性对照化合物.含双脲基链的化合物15k，在50μmol·L-1时其DOT1L抑制活性为79.62%，IC50值为25.92μmol·L-1，活性相对较好，这可能是15k中两个叔丁基的疏水性较强，使其更有利于与DOT1L结合，导致活性略有增强.二聚类似物22a～22d在50μmol·L-1时也表现出一定的DOT1L抑制活性，其中22a表现出了较好的酶抑制活性，IC50为10.59μmol·L-1，是所测四个二聚类似物中活性最好的，提示这可能是一类新结构的DOT1L抑制剂.进一步的合成活性研究正在进行之中.