《表1 化合物6和7对乙肝病毒DNA复制的抑制活性a》

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《5-卤代-2'-脱氧-2'-β-氟-4'-叠氮嘧啶核苷的合成与抗乙肝病毒活性研究》

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a Hep G2.2.15 cells were treated with the test compounds at the concentration of 1μmol/L and the inhibition of HBV DNA replication was measured by an FQ-PCR assay.

参照之前的生物活性评价方法[10]，首先对所合成的卤代核苷化合物6和7的抗乙肝病毒活性进行筛选（表1）.在给药浓度1μmol/L的条件下，化合物6a和6c对病毒DNA的复制表现出很高的抑制率，这两个卤代胞苷衍生物的抗HBV活性与母体核苷化合物FNC的活性相当，略优于阳性对照药物恩替卡韦（ETV）.进一步研究表明，6a与6c的毒性较小，二者在最高检测浓度125μmol/L下均未有明显的细胞毒性（CC50>125μmol/L），其对病毒复制抑制的EC50值达到了纳摩尔级水平（6～11 nmol/L）（表2）.前期的构效关系研究表明，在FNC的N4-位引入环丙基等基团后，化合物仍能保持较好的抗病毒活性[9].然而在5-卤代核苷的N4-位再引入烷基取代基后，相应的衍生物（7a～7c）完全失去了抗病毒活性（表1）.这可能由于胞嘧啶N4-位和5-位的取代基同时存在，导致空间位阻过大，影响了其与其他核苷的碱基配对相互作用，进而失去了活性.综上所述，5-氯代（6a）和5-碘代（6c）核苷衍生物的抗乙肝病毒活性较高，且毒性较小，可作为先导化合物进行更深入的研究.