《表1 亲核取代反应的条件优化》

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《鸟巢烷二萜关键中间体的合成》

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为了以较高产率得到化合物8，对反应条件进行了优化，结果如表1所示.化合物7为0.2 mmol时，加入叔丁醇钾（20 mol%）为碱，丙烯腈（1.5 equiv.）为亲电试剂，在叔丁醇四氢呋喃的混合溶液[V（四氢呋喃）∶V（tBu OH）=10∶1]中室温反应12 h，以8%的收率得到目标产物8.在此基础上，筛选了碱如氢氧化钾、三乙胺、叔丁醇钠、氢化钠和二异丙基氨基锂（LDA）等.结果表明，只有氢化钠（表1，Entry 6）未得到目标产物，其他几组（表1，Entries 2～5）均得到目标产物8.其中氢氧化钾的效果最好，分离收率可达到22%.选定氢氧化钾为最优碱后，提高丙烯腈的用量至5 equiv.时，收率可以达到36%（表1，Entry 7）.而升高反应温度，化合物8的收率会降低（表1，Entry 8），推测其原因是高温条件下底物分解.进一步，将亲电试剂更换为3-溴丙腈时，使用了氢氧化钾、氢化钠、LDA、双甲基硅基氨基钠和双甲基硅基氨基锂等碱（表1，Entries 9～14），均可得到产物8，其中LDA的效果最好，收率可达到99%（表1，Entry 13），将反应扩大至10 mmol时，副产物增多，收率降至56%.综上所述，最优条件为:以1.5 equiv.LDA为碱，以3-溴丙腈为亲电试剂，在四氢呋喃（THF）中，-78℃反应16 h.