《表9 硼酸衍生物对FAP抑制IC50》

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《成纤维细胞活化蛋白的研究进展》

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Tran等[85]以硼酸结构（boroPro）为基础设计了系列衍生物（图3），当固定R3为氢原子，绝大多数R2取代基（例如环戊烷、环己烷和苯环）衍生物对FAP都具有较好的选择性.在R2苯环取代衍生物上引入氯原子能显著增强FAP和DPP4亲和力.化合物3-1作为最优构象，与FAP具有强亲和力（Ki=7.5 nmol/L），是DPP4的3 000多倍.但在该实验中，系列衍生物对脯氨酰内肽酶（prolyl endopeptidase，PREP）的亲和力未被研究，有关FAP选择性还需进一步研究.FAP和PREP同属于二肽基肽酶，不同的是PREP主要发挥内肽酶活性，而FAP除具有内肽酶活性外，还具有外肽酶活性.Poplawski等[86]也设计了相同硼酸结构为基础的系列衍生物，并分别鉴定出FAP和PREP特异性抑制剂.如表9所示，化合物3-2对FAP显示出强效的抑制作用，相比于PREP强约360倍，而化合物3-3对除PREP之外的其他二肽基肽酶几乎无抑制作用，两者对相应的靶酶都具有良好的选择性.R1的甘氨酸取代衍生物对FAP有更强的选择性，其抑制活性约为PREP的900倍，但是由于甘氨酸上游离N端的存在，甘氨酸取代衍生物对二肽基肽酶家族其他成员也有明显的抑制.当引入哌啶环作为N端封闭集团（R2），该问题得以明显改善，因此游离N端的封闭对内肽酶活性的选择性是必不可少的.同时，在哌啶环上引入卤素原子（Cl和F），化合物对FAP与PREP的抑制能力都明显加强，这与Tran等的实验结果相符合.除此以外，D-丙氨酸取代甘氨酸可以增强内肽酶的活性.通过改变哌啶环中氮原子的位置以及引入异丙基替换D-丙氨酸上的甲基（R3），化合物对FAP的亲和力大幅降低，而PREP活性明显提高.除了上述实验外，Lee等[70]在化合物3-4(Ac-Gly-boroPro）的乙酰基和甘氨酸中引入8-氨基-3，6-二氧杂辛酸（peg），增强了化合物对FAP的亲和力（Ki=0.8±0.2 nmol/L），相比于DPP4(Ki=440±29 nmol/L），加强了对内肽酶活性的选择性.