《表8 4-羧甲基焦谷氨酸二酰胺衍生物对FAP抑制IC50》

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《成纤维细胞活化蛋白的研究进展》

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Tsai等[84]基于4-羧甲基焦谷氨酸二酰胺衍生出的系列化合物，鉴定并探究了C-2位和C-4位不同取代基对FAP抑制能力及其选择性的影响，最终筛选出图2所示的三个化合物.在C-4号位，分别引入了双环、哌嗪环、单环和苯胺取代基.其中，异吲哚啉环的引入比其他取代基有更强的影响，能明显增强衍生物对FAP的亲和力，而在异吲哚啉C-5位（即R2）引入卤素原子（-Cl、-F、-CF3）后，化合物对FAP的抑制效力亦没有明显的改变.但是C-4号位上苯胺的引入结果表明，C-4号位极性基团可能会降低衍生物对FAP的亲和力.在确定C-4号位取代基（异吲哚啉）下，C-2号位的衍生物构效关系更为明显.含F原子的2-氰基吡咯烷环为最优构象，对比C-4号位吡咯烷取代衍生物，表明2-氰基吡咯烷环上的氰基是必不可少的取代基（IC50=0.079μmol/L vs.IC50>100μmol/L）.如表8所示，2-氰基吡咯烷环上F原子的引入能明显增强对FAP的抑制效力（IC50约为2-氰基吡咯烷环衍生物的4倍），但更多引入F原子对抑制作用没有更进一步的影响.相比于对FAP所显示出的强亲和能力，化合物2-1、2-2、2-3对二肽基肽酶其他成员的活性几乎没有抑制作用，具有高度的FAP酶选择性，这对靶向FAP有着重要作用.