《表1 近年获得美国FDA突破性药物或快速通道资格的主要抗抑郁新药》

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《快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出》

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基于非单胺策略发现快速起效抗抑郁新机制和新靶标是长期以来的研究热点。研究多年的磷酸二酯酶4抑制剂、NMDA受体拮抗剂，促肾上腺皮质激素释放因子1（corticotropin releasing factor 1，CRF1）受体拮抗剂和神经激肽1（neurokinin-1，NK1）受体拮抗剂、糖皮质激素激素功能抑制剂等具有显著的抗抑郁作用[10]，进一步证实非单胺靶标在抑郁症治疗中的重要作用。尽管该领域已研究了约30年，长期以来一直未见美国FDA批准的新药上市。近年来，基于Ket和东莨菪碱等快速起效抗抑郁药的研究，为该领域点燃了极大热情。尤其是S-Ket鼻喷剂被批准上市用于治疗难治性抑郁症，为快速抗抑郁治疗开辟了新的时代。目前，至少有6个药物雷帕替奈（rapastinel），S-氯胺酮，AV-101，别孕烯醇酮，SAGE-217，AXS-05) 已获得美国FDA突破性药物资格或快速通道资格（其中S-Ket和别孕烯醇酮已上市），这些药物主要是NMDA受体或GABAA受体的调节剂[32-33]，这使兴奋（Glu）-抑制（GABA）平衡的调控成为重要非单胺药物研发策略，NMDA受体拮抗剂或者GABAA受体正向变构调节剂成为未来代表方向（表1）。