《表1 肿瘤类器官研究现状》

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《类器官研究进展及应用》

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DBZ:notch抑制剂；A83-01:肿瘤生长因子βⅠ抑制剂；BME:基底膜提取物；Y-27632:rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）抑制剂；B27:一种细胞培养添加剂；SB202190:p38 MAPK抑制剂；SPOP:斑点状痘病毒和锌指结构域蛋白；TMPRSS2:跨膜丝氨酸蛋白酶；ERG:ETS（E-twenty six）相关基因；SPINK

肿瘤组织类器官是利用肿瘤原发灶或转移灶培养而来的体外模型[36-37]。目前，学者们已成功培养出了多种肿瘤组织类器官，包括来源于食管[38]、胃[39]、肝[40]、胰[44]、结肠[37]、乳腺[42]和子宫内膜[43]的原发肿瘤及结肠[37]、前列腺[36]和乳腺[42]恶性肿瘤的转移病灶。肿瘤类器官，是在三维培养条件下，利用含有特殊细胞因子的培养基，将分离后的肿瘤细胞培育成类球体集落，该培养产物可长期培养、传代，表现出具有与其来源肿瘤相同的基因表达谱、突变位点、肿瘤标志物、组织形态学和临床病理类型，在裸鼠移植后可成瘤，有侵袭、转移等与原肿瘤相似的临床特性。以Li等[38]建立的食道腺癌类器官为例，细胞来源于食道腺癌患者的手术切除标本。采用三维培养系统，以基底膜提取物（basement membrane extract，BME）作为细胞外基质，加入Wnt3a、R-spondin-1、Noggin、EGF、FGF10、SB202190、A83-01、B27和烟酰胺等因子进行培养。31例尝试建模样品中有10例成功，其中9例可传代>6个月，传代过程中没有遗传物质的改变。研究者总结建模成功率低的可能原因包括初始肿瘤细胞量少、微生物污染、成纤维细胞快速生长和生长停滞。组织学方面，该研究对类器官进行了免疫组化染色，评估了上皮特异性标记物的表达，发现泛细胞角蛋白（pan-cytokeratin）表达，无波形蛋白（vimentin）表达，表明类器官来源于上皮细胞。另外，10例类器官中有8例发现p53基因的突变，还发现了PIK3CA，CDKN2A和KCNQ3等食管腺癌特异的突变位点，其缺失、过表达或野生型的状态均与原肿瘤一致。基因组学方面，该研究对食管腺癌类器官进行了全基因组测序，发现类器官与原始肿瘤一样为“多克隆”。各类器官之间存在基因异质性，包括不同的单核苷酸位点变异、基因插入与缺失和染色体结构变异。经检验，其基因突变与原肿瘤基本一致，证实了此类器官模型对原肿瘤基因组的稳定继承。mRNA测序也表明食管腺癌类器官与原肿瘤有一致的基因表达谱。不过该研究未进行体内培养，如肿瘤类器官的裸鼠移植试验，未证实其体内成瘤、侵袭和转移等特性。即使如此，该研究仍具有巨大的研究意义，在肿瘤的发生发展、药物筛选及个体化治疗等方面具有广阔的研究前景。有关其他类型肿瘤类器官的特点归纳见（表1）。