《表1 MM的分子遗传学异常[11]》

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《多发性骨髓瘤的遗传背景及靶向治疗》

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目前认为MM是由MGUS（意义未明的单克隆免疫球蛋白病）发展而来，但正常浆细胞发展为MGUS的分子机制尚未清楚，研究[1]表明，早阶段已出现cyclin D蛋白家族（cyclin D1、D2、D3）失调，具体机制如带有Ig H基因的CCND1（cyclin D1）和CCND3 (cyclin D3）的易位以及特异性的cyclin D基因扩增等[2]。cyclin D的表达失调是早期发生异常浆细胞的必要条件，但它本身不足以使MGUS进展至MM。MM根据核型异常分为两大类[3]：超二倍体，发生率约40%，特征是存在一个或多个奇数染色体的额外拷贝（三倍体）；为非超二倍体，发生率约30%。非超二倍体包括单倍体13、1p的扩增或涉及14q32上Ig H位点的易位，其中，最常见的易位是t(11；14）（q13；q32），直接靶向并上调cyclin D1基因；其次是t（4；14）（p16；q32），可使FGFR3和MMSET两种基因表达，导致cyclin D2失调，其他常见的易位包括t（14；16）（q32；q23）和t（14；20）（q32；q11），分别促使转录因子MAF和MAFB高表达，进而导致cyclin D2的过表达，而t（14；6）（q32；p21）则可以导致cyclin D3基因过表达。约15%的MM患者可同时存在三倍体和Ig H易位。随着一个或多个细胞周期蛋白失调，潜在的基因突变可通过次级事件如13号染色体（RB抑癌基因位点）的丢失、MYC和RAS癌基因的激活等增强已被激活的异常浆细胞的生长潜力，且与MM相比，这些激活突变发生频率在MGUS中明显较低。在MM后期，会发生如1号染色体拷贝数的变化（长臂的增加和/或短臂的丢失）、8q24上c MYC位点的激活重排以及17号染色体短臂的缺失或TP53突变等遗传学事件，通常与预后不良有关。此外，导致NF-κB信号通路失活的突变在MM晚期亦较常见，NF-κB调节MM细胞与骨髓基质相互作用的黏附分子的表达，这种调控异常可导致MM细胞的髓外生长和间质细胞白血病的发生[4—9]。染色体断裂在血液肿瘤中较为罕见，但被认为是癌症发展和进展的主要原因之一，研究[10]显示18号染色体断裂与MM患者早期髓外复发相关。表1总结了常见的MM分子遗传学异常。