《表2 PD相关基因的变异类型》

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《基因突变与α-突触核蛋白在帕金森病的研究进展》

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Parkin基因，定位于染色体6q25.2-q27，含有12个外显子，编码的Parkin蛋白含465个氨基酸。目前发现Parkin基因突变会导致其功能丧失（见表2），不能正常降解底物。Parkin敲除小鼠早期多巴胺能神经退行性病变和运动缺陷的发生被促进，但并未使病理恶化[11]。PINK1基因，定位于染色体1p36，包含8个外显子，全长1.8 kb，编码的PTEN诱导激酶1，位于线粒体膜上，与Parkin基因编码的E3泛素连接酶共同作用线粒体，参与线粒体自噬[12]。在2008年的一项研究中，观察到解偶联剂羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）处理后，大量Parkin从胞浆移位到受损的线粒体，通过磷酸化激活Parkin，线粒体随后通过自噬方式去除。最近，在Parkin基因敲除小鼠中也发现在其DA神经元中，线粒体破碎，内部结构异常积累[13]。Parkin介导的受损线粒体清除途径需要PINK1，涉及Parkin-α-syn相互作用和泛素化，这些发现将这3个关键的PD基因与线粒体应激反应中的线粒体结构异常联系起来。在PD患者中，α-syn过表达会引起线粒体复合体I活性下降和ROS生成增加，导致线粒体应激。线粒体损伤时的膜电位（ΔΨm）减少，导致PINK1通过线粒体膜外的自动磷酸化积累和激活，该磷酸化位点在哺乳动物细胞的研究表明，PINK1可以在残基S228和S402处自动磷酸化，而在果蝇中S346残基上是唯一的PINK1自动磷酸化位点[14]。磷酸化之后可进一步阻止依赖ΔΨm的PINK1进入线粒体内部隔室，而此时，Parkin会迅速移位到线粒体，通过PINK1和Parkin泛素化调节线粒体自噬介导的线粒体消除作用，清除受损的线粒体[15]。PINK1还能通过诱导自噬作用将α-syn降解[3]。然而，慢性线粒体应激或Parkin或PINK1基因突变引起的α-syn的长时间或者无节制激活会导致线粒体过度分裂、线粒体功能衰竭，最终导致神经细胞死亡和PD。α-syn、PINK1和Parkin三者共同作用于线粒体上，揭示了这些基因在线粒体的应激反应中的功能，在未来α-syn的特定功能进一步被研究，能对PINK1/Parkin和PD方面的研究进一步加深。