《表4 预测结果中已被报道的转录因子》

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《人TERT基因启动子区生物信息学分析》

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转录因子（transcription factors，TF）是基因调控网络的关键组成部分，可通过特异性结合启动子和其他基因调控区以调控基因表达。每个转录因子通常识别一组相似的DNA序列，这些序列可以使用位置权重矩阵等模型表示为结合位点模序，了解转录因子结合位点模序的特征是掌握转录因子调控功能的的重要步骤[19]。转录因子结合位点长度一般为5～20 bp，随着生物实验验证的转录因子结合位点的不断积累，近几年出现了多个收集转录因子结合位点的数据库，如JASPAR、HOCOMOCO、TRANS-FAC等数据库[19]。TRANSFAC数据库收录了有关真核生物的转录因子，转录因子序列及其与真核生物DNA的结合位点等信息。Patch 1.0软件是在TRANSFAC数据库中基于模式匹配的方式在一段序列中发现与模体匹配的位置，并为每一个位置进行赋分以评估匹配的质量[20]。但由于在使用Patch1.0软件预测时虽然将物种的筛选条件设置为哺乳动物，检索后再次经人工筛选出物种为人类的转录因子，但其预测结果的假阳性仍相对较高。而PRO-MO 3.0.2软件可从指定的物种或物种组的DNA序列中识别潜在的转录因子结合位点，并且在预测时可直接将物种选择人类作为预测条件，在一定程度上能够降低结果的假阳性率[21]。本实验使用Patch1.0程序和PROMO 3.0.2程序对hTERT基因启动子区序列在TRANSFAC数据库中进行比对预测，经汇总去重后共得到118个转录因子结合位点。其中多个转录因子结合位点已被相关研究者证实在肿瘤的发病机制、治疗及预后中具有重要作用[22]。如Song等[23]发现，转录因子AP-4可以激活canonical Wnt/β-catenin pathway信号通路及其下游信号靶点，从而增加肝癌细胞的成瘤能力。而转录因子AP-1则在某些自身免疫性疾病及恶性肿瘤中均有重要调节作用[24]。转录因子c-Myc的表达与喉鳞状细胞癌术后肿瘤复查率呈正相关[25]。并且本次预测结果中的多个转录因子结合位点已有相关研究证实可以参与调控hTERT基因的表达，如AP-1、cMyc、CTCF、HIF-1、SP-1、VDR、WT1等（表4）但由于hTERT基因调控机制较为复杂，其中部分转录因子结合位点只在h TERT基因调控网络中的一小环节中发挥作用，并且另有一部分参与调控h TERT基因表达的转录因子结合位点目前尚未发现。由于目前应用软件只能分析数据库中已知的转录因子结合位点，而对于目的基因启动子区域新的或尚未发现的转录因子结合位点无法预测，故此方法具有一定局限性。生物信息学软件所得到的结果只能为后续研究提供理论依据，但结果的准确性仍需进行实验加以证实。