《表1 程序性细胞坏死在肿瘤发生发展及转移中的作用》

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《程序性细胞坏死在疾病中的研究进展》

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程序性细胞坏死在肿瘤细胞中扮演着错综复杂的角色，有研究显示，程序性细胞坏死抑制肿瘤的发生，相反也有研究表明，程序性细胞坏死促进肿瘤的发生及转移（表1）。通常一些癌细胞系缺失程序性细胞坏死信号途径，在原发人类肿瘤如乳腺癌[112]、结肠癌[113]、急性髓系白血病[114]、多种黑色素瘤细胞中检测到RIP3缺失或者表达下调。Jost教授实验室[115]发现，在FLT3-ITD急性髓系白血病动物模型中，RIP3信号途径是抑制肿瘤发生的关键机制，其中白血病起始细胞对于RIP3依赖的细胞死亡高度敏感，RIP3缺失将加速白血病的发生及小鼠的死亡，RIP3缺失将促进白血病前造血干细胞和祖细胞的存活以及抑制白血病起始细胞的分化。Luedde教授实验室[116]发现，在肝细胞特异性敲除Tak1的肝肿瘤模型中，激活RIP3将抑制肿瘤的生长。同时，在结肠癌病人以及患有IBD的肿瘤患者中，RIP3水平下降[117]。RIP3缺失的小鼠对于结肠炎相关的结肠癌拥有很高的易感性[117]。相似地，在生存率比较低的胰腺癌[118]、结肠癌[119]、宫颈鳞癌患者中[120]，MLKL水平较低。因此认为，RIP3和MLKL可能是两个关键的肿瘤抑制蛋白。对于RIP3和MLKL抑制肿瘤的机制，有研究显示，在多种不同的乳腺癌亚型中，MLKL的表达与肿瘤细胞微环境中B细胞、NK细胞和T细胞的存在呈正相关，而RIP3的表达只在HER2+的乳腺癌中与淋巴细胞的存在呈正相关。这可能是RIP3/MLKL信号途径影响了肿瘤的免疫原性，从而调控了肿瘤微环境。另外在多种癌细胞系中，发现RIP3高度甲基化。