《表1 人类癌症中常见的甲基化基因及其在肿瘤发展中的作用》

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《胰液中循环游离DNA甲基化异常在胰腺癌早期诊断中的应用》

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目前许多研究已经证明异常的DNA甲基化是多种肿瘤发生的早期事件，不同种类的肿瘤显示一个或多个基因的异常甲基化（表1）[5]。研究者们针对胰腺癌的DNA异常甲基化也做了大量的研究，还深入探讨了它们在胰腺癌早期诊断中的效用。Yi等[7]发现了ADAMTS1与BNC1基因在胰腺癌细胞中的异常甲基化，还发现BNC1甲基化阳性率随着胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，Pan IN）的等级增加而增加。同时Sato与Fukushima等[8-10]的多项研究显示以CDH3为首的9个基因甲基化阳性率也有这一现象，在胰腺癌细胞中这些基因的异常甲基化更为频繁，其中UCHL甲基化阳性率达100%。Ginestà等[11]有试验证明HRH2、EN1、SPARC、CDH13、APC中两个或多个启动子高甲基化对胰腺癌有诊断意义。杨卫华等[12]研究表明p16基因启动子区甲基化异常水平与胰腺癌组织分化程度、有无转移、PTMN分期有关。Parsi等[13]通过定量甲基化特异性聚合酶链反应（quantitative methylation specific PCR，QMSP）检测了胆道或/和胰管狭窄患者的内窥镜刷取样本，发现NPTX2、TFPI-2、cyclin D2基因的甲基化状态可以鉴别胰腺癌、其他壶腹部周围癌、良性壶腹周围疾病。Park等[14]也指出胰腺癌细胞学样本的NPTX2甲基化检测比病理学检测敏感度更好。除基因异常高甲基化之外，异常低甲基化也可通过上调癌基因的表达参与肿瘤的发生发展。Yokoyama等[15]的研究结果显示胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中MUC1和MUC4的启动子区域存在DNA异常低甲基化。还有研究[16-18]发现MUC4启动子的低甲基化在PDAC和Pan IN-H细胞中的频率显著高于Pan IN-L和正常胰腺细胞。Sato等[19]在5种胰腺癌细胞株中也发现MMP-2、MMP-7和MMP-9基因呈低甲基化状态。这些研究提供了Pan IN-PDAC进展模型中多种基因异常甲基化频率增加的证据，同时癌症基因组图谱和国际癌症基因组联盟已经为包括胰腺癌在内的25种癌症类型的数千个肿瘤样本生成了甲基化基因组数据[20-22]。DNA甲基化检测不仅有助于胰腺癌的早期诊断，或许还能在胰腺癌的一级预防中发挥一定的作用。因此，需要选取一种易获取、准确性高的标本用于DNA甲基化检测，包含循环游离DNA（cell free DNA，cf DNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）在内的液体活检技术作为一种新兴技术为研究者们提供了新思路。