《表1 CD317在肿瘤发生发展过程中的作用机制》

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《CD317在肿瘤发生发展及治疗方面的研究进展》

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CD317在肿瘤细胞中高表达，在肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡抵抗等方面都有重要的作用（详见表1），但其中的分子机制还不是很清楚。目前已知的受CD317调控的信号通路主要有NF-κB和EGFR等（图1）。2013年，Tokarev等[7]发现，除了束缚病毒，CD317还具有激活NF-κB的功能。该功能的实现依赖于CD317胞质尾区的YxY基序与TAK1、TAB1等信号转导蛋白的结合。Gal?o等[24]的研究成果进一步证实了CD317对NF-κB的激活作用，不同的是，他们认为CD317的胞质尾区可能含有一个半免疫受体酪氨酸激活基序（Hemi-Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motifs，hemITAMs），通过hemITAMs招募Syk从而激活NF-κB。鉴于NF-κB信号在肿瘤发生发展过程中的重要作用[70]，一些研究团队开始关注CD317/NF-κB信号轴在肿瘤中的作用。2017年，Kuang等[68]发现CD317在顺铂耐药的鼻咽癌细胞中表达上调，通过激活NF-κB信号促进BCL-XL及Livin等抗凋亡蛋白的表达，从而抑制顺铂诱导的细胞凋亡。该研究利用基因干扰技术敲减CD317显著增强顺铂的抗肿瘤效果，临床资料分析结果也显示，CD317高表达的局部进展期鼻咽癌患者接受铂类化疗的预后比低表达患者差，进一步证实了CD317介导鼻咽癌的铂类耐药。Liu等[40]也发现，在体外利用siRNA敲减胃癌细胞CD317明显降低NF-κB信号的活化水平，进而抑制胃癌细胞增殖、迁移，并促进细胞凋亡。除了NF-κB，EGFR信号轴是另一条被证实且作用机制较为明确的CD317调控通路。Pham等[45]发现，CD317在肾细胞癌中过表达，且表达水平与肿瘤分期、病理分级以及生存期等相关，提示CD317在肾细胞癌的发生发展中起重要作用。进一步的研究发现，敲减肾癌细胞CD317显著降低EGFR及下游ERK、AKT活化水平，抑制癌细胞的增殖和侵袭。Mukai等[39]也发现，在胃癌细胞系中敲减CD317能够降低EGFR-ERK/AKT的活化水平，从而抑制肿瘤细胞生长。Zhang等[16]的研究结果进一步证实了CD317对EGFR信号的调控作用并较详细地阐述了其中的分子机制：CD317在肝细胞癌中表达上调，促进EGFR从脂筏到非脂筏细胞膜的转位，从而激活EGFR及下游ERK、STAT3等信号通路，加速细胞周期进程，促进肝癌细胞增殖及肿瘤发展（图2(a）)。此外，CD317还可以直接激活ERK或其他信号通路帮助癌细胞抵抗环境压力（营养缺乏、失巢等），维持细胞生存。Mahauad-Fernandez等[8]发现，在乳腺癌细胞中，CD317二聚体化后通过磷酸化修饰的方式激活，然后招募接头蛋白GRB2促进ERK活化（图1），后者进一步将促凋亡蛋白BIM磷酸化使其被蛋白酶体降解，抑制肿瘤细胞失巢凋亡。Li等[67]的研究发现，在营养压力下，CD317可以抑制线粒体损伤及AIF释放、核转位等过程，维持细胞生存（图2(b）)，但上游的分子机制尚不清楚。自噬在能量代偿及清除受损细胞器（如线粒体）、维持细胞生存方面发挥重要的作用[71]。肿瘤发展过程中（尤其到了晚期），癌细胞往往通过提高自噬水平促进增殖或提高其在压力下的生存能力[72-73]。考虑到CD317具有激活自噬的作用[5-6]，Li等[67]曾推测CD317可能通过自噬帮助癌细胞清除受损的线粒体，或为其提供能量及大分子前体，促进癌细胞在营养压力下的生存。但这一猜想在其实验体系中并没有得到证实，抑制自噬流对CD317维持癌细胞生存的作用基本没有影响。考虑到自噬流的复杂性以及条件依赖性[69]，目前尚无法确定CD317介导的自噬在肿瘤发生发展过程中的作用。