《表1 SIRTs分类以及功能》

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《Sirtuins在2型糖尿病发病中的作用》

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Sirtuins属于高度保守的，具有NAD+依赖性去乙酰化酶活性的蛋白家族。酿酒酵母Sir2是这一家族最早发现的成员，之后又相继发现了Hst1-4（Imai等．2000）。酵母Sirtuins的高等哺乳动物同源蛋白共有7种，包括SIRT1-7。与酵母相同，SIRTs含有高度保守的核心结构域，因此，同样具备了NAD+依赖性去乙酰化酶的活性（Landry等．2000）（图1）。SIRTs根据250个氨基酸核心结构域的同源性，在系统发育上分为四个亚类，SIRT1，2和3被归为亚类I，这三者与酵母Sir2有着高度的同源性，表现出较强的去乙酰化酶活性。SIRT4和5分别属于亚类II和III；SIRT6和7被归为亚类IV（Frye等．2000）。目前已知的，由SIRT1催化的去乙酰化反应底物最多，其中又分为组蛋白和非组蛋白底物（表1）。与SIRT1相同，SIRT2和3也表现出较强的去乙酰化酶活性（表1）。SIRT5、6、7对底物同样可以去乙酰化，但催化底物的数量远小于前三者。然而，研究表明，SIRT5、6、7可以参与蛋白表达后期的其它修饰过程，包括蛋白质的核糖化，去丙二酰化，去琥珀酰化，去戊二酰化等。SIRT4一度被认为只具有ADP-核糖基转移酶活性，但Laurent等（2013）发现，SIRT4可以对丙二酰辅酶a （malonyl Co A decarboxylase，MCD）去乙酰化，来抑制其活性。MCD的作用是为脂肪合成提供碳骨架，也可参与抑制脂肪氧化。SIRTs具有各自不同的亚细胞定位，因此，进一步预示了这些蛋白将表现出各自不同的生物功能。SIRT1、SIRT6和SIRT7位于细胞核，但不同于后两者，SIRT1远离核仁以及异染色质区域。SIRT6位于核仁，且存在的位置与异染色质区域有高度的重叠。SIRT7位于核仁样小体，但GFP融合蛋白结果显示，其分布与SIRT6又有显著的不同。SIRT2最初被认为是细胞质蛋白，然而，后来的研究显示SIRT2也位于细胞核，并且参与细胞周期的调节（Serrano等．2013）。SIRT3、SIRT4和SIRT5存在于线粒体[1]。SIRTs不同的亚细胞定位以及底物的多样性，决定了SIRTs功能的多样化。大量研究表明，SIRTs通过调控胰岛素的分泌以及抵抗来调节人体葡萄糖代谢，而且这一过程是通过复杂的细胞内分子调控机制来实现的。此篇综述，我们将探讨SIRTs在2型糖尿病调控中的作用及其靶向治疗所具有的可行性。