《表3 主要药典中氨基糖苷类抗生素有关物质测定方法一览表》

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《氨基糖苷类抗生素质量控制进展》

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（4）有关物质：有关物质是控制产品质量一致性的关键指标，而色谱技术是控制有关物质和组分的最有效手段，色谱技术的发展直接反映在有关物质控制水平上。但对于氨基糖苷类抗生素，由于其为强极性物质，在常用的反相色谱体系下保留很弱，而且绝大多数氨基糖苷类抗生素无特征紫外吸收基团，无法应用常规的紫外方法进行检测，这些都给该类产品有关物质和组分测定带来挑战。但是，近年来，随着色谱分离及检测技术的发展，多种分离及检测技术均得到运用，相关的研究进展已经有综述报道[1，8]，但有些研究进展并没有及时体现在国内外药典标准中，药典中方法控制现状如表3。中国药典收载的14个氨基糖苷类抗生素，有11个品种的有关物质均采用HPLC-ELSD法进行控制，由于与ELSD检测器相兼容的流动相需要挥发性，这限制了流动相优化的空间，使得现有药典的色谱条件分离能力有限，部分品种的主峰中还会包裹相邻杂质，为此，中国药典借鉴欧美药典的做法，引入脉冲安培电化学检测器，并在2015年版依替米星标准中首载HPLC-PAD的四波形电位法用于有关物质和和含量测定，改善了原有标准的分离能力和检测灵敏度，四波形电位的应用还较大的改善了欧美药典普遍采用的三电位波形的耐用性[9]；针对某些现有色谱流动相所有试剂昂贵等问题（如配制现有中国药典中核糖霉素有关物质检测用流动相1升，成本接近3000元人民币），袁耀佐等[10-13]对该方法进行条件优化，在保证实验效果更优的前提下，检验成本直降97%。表3显示，欧洲药典更愿意采用HPLC-PAD法进行有关物质的控制，但由于历史原因，他们标准中PAD的电位参数设置均为三电位波形，该波形下金电极表面容易损耗，影响方法的耐用性，在流动相组成方面，欧洲药典相关流动相中盐的浓度也较高，并主要使用烷基磺酸钠类离子对试剂增加色谱保留，对色谱仪器、色谱柱尤其是电极的耐用性影响较大，方法的重现性也较差，欧洲药典在执行过程也意识到这点，因此对庆大霉素有关物质检查方法进行了改进，采用与中国药典类似的三氟乙酸体系的流动相，实践中发现该流动相体系比原来的高盐及烷基磺酸钠流动相体系稳定。考虑到特殊检测器的特殊要求，中国药典利用末端紫外吸收检测阿米卡星的有关物质，但在实践中发现检测效果并不理想。而日本药典则采用柱后衍生荧光检测法测定异帕米星的有关物质，张杨慧等[14]还将该方法推广至新霉素的有关物质检查，发现效果良好。近年来还有采用LC-CAD[12]及LC-NAQD法[15]检测相应的氨基糖苷类抗生素的有关物质。但其应用于药典的可行性还需要验证。