《表1 不同靶点抑制剂的作用效果评价》

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《三阴性乳腺癌免疫治疗的研究进展》

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程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，以它为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病以及器官移植等均有重要的意义。PD-1可以与B7球蛋白家族配体PD-L1结合，从而限制T细胞活性。研究发现，PD-1不仅存在于激活的B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞以及单核细胞等免疫细胞中，且有研究表明PD-1/PD-L1也表达于TNBC细胞[27]。PD-1/PD-L1是一对免疫共刺激分子，在肿瘤微环境中，T细胞会高度表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1，肿瘤细胞表面的PD-L1与活化T细胞表面的PD-1结合后会导致PD-1通路的持续激活，T细胞的功能受到抑制无法执行杀死肿瘤细胞的任务，形成免疫抑制，诱导肿瘤细胞实现免疫逃逸[28]。Mittendorf等[29]发现，PD-1/PD-L1在TNBC中的表达高于其他类型的乳腺癌，且表达水平与TNBC的恶性程度呈正相关，PD-1/PD-L1可作为TNBC的潜在治疗靶点。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，加强T细胞对肿瘤细胞的识别，恢复抗肿瘤的作用（图1）。Loi等[30]利用乳腺癌小鼠模型发现，MEK抑制剂能加强体内外TNBC细胞表面的MHC和PD-L1的表达，联合应用MEK和PD-L1/PD-1抑制剂能显著增强TNBC小鼠的抗肿瘤免疫反应。就蛋白质表达水平而言，PD-L1的表达在TNBC中高于其他乳腺癌的患者，且表达水平和肿瘤浸润CD8+T细胞的数量相关，所以，对于TNBC的患者来说，PD-L1抑制剂的治疗效果会比较好。在临床研究过程中，采用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗转移性TNBC可使患者的6个月无进展生存率达23.3%。在另一项II期临床研究中，Pembrolizumab作为PD-L1阳性转移性TNBC一线疗法，展示出显著疗效（表1）以及较好的耐受性。