《表1 HDAC6抑制剂在癌症临床试验中的进展》

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《组蛋白去乙酰化酶6与人类疾病》

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鉴于目前在阿尔茨海默症、类风湿性关节炎和肾纤维化中尚无HDAC6特异性抑制剂的临床研究，笔者总结了在临床癌症研究中使用的HDAC6抑制剂（表1）。其中，ricolinostat（ACY-1215）作为第一个HDAC6的选择性抑制剂，单独使用时易耐受。在一个多中心第Ib期临床试验中，对38名复发或难治性多发性骨髓瘤患者联合使用ricolinostat（1～21 d内每天160 mg）、来那度胺（25 mg）和地塞米松（40mg），取得了很好的临床结果[73]。在多发性骨髓瘤小鼠模型中，ricolinostat和硼替佐米联合使用延迟肿瘤生长和提高小鼠的存活率，且伴随着α-tubulin乙酰化水平增加[74]。由ricolinostat衍生出第二代HDAC6抑制剂citarinostat（ACY-241），它在结构上和功能上类似于ricolinostat，对HDAC6的抑制效率是对HDAC1～3的13～18倍，可以作为片剂而非口服溶液给药。最近报道了一种新型的高选择性HDAC6抑制剂KA2507，结合有效的靶向治疗和免疫治疗，其具有潜在的抗肿瘤活性。KA2507通过降低STAT3的磷酸化抑制PD-L1表达，调控聚集体的形成而抑制肿瘤生长。目前已在表达PD-L1的患者实体肿瘤中进行了临床试验[75]。