《表2 溶瘤病毒在胶质瘤领域的主要临床试验*》

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《新时代胶质瘤免疫治疗研究进展》

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*Date was obtained from ClinicalTrials（www.clinicaltrials.gov），and advise reactions were evaluated according to the Naitonal Cancer Institute（NCI）standard of adverse reactions therminology。数据来源于ClinicalTrials(www.clinicaltrials.gov），不良反应评价统

病毒可以通过病原通路和模式识别受体唤起机体的免疫应答反应，同时还可以激活巨噬细胞以增强机体主动免疫能力，因此病毒基因-免疫疗法（viro-immunotherapy）具有相对较好的生物学活性和安全性。有研究显示，溶瘤腺病毒Delta-24-RGD（DNX-2401）、脊髓灰质炎-鼻病毒PVS-RIPO、减毒腺病毒VB-111、单纯疱疹病毒（HSV）及其亚型均对较高级别胶质瘤有一定优势[38-39]。Toca511是一种试验性逆转录病毒载体，在肿瘤细胞侵袭过程中具有选择性，这是由于逆转录病毒复制和形成融合基因的过程可被乳腺癌、肺癌、胶质瘤等抑制，Toca511感染肿瘤细胞后使5-氟胞嘧啶（TocaFC/5-FC）转化为5-氟尿嘧啶（5-FU），后者在脑肿瘤的治疗中更加高效且更易透过血-脑屏障[40]。5-FU可以直接杀伤胶质瘤免疫微环境中的骨髓来源抑制细胞（MDSC）以解除免疫抑制[41]，且5-FU与5-FC均可干扰肿瘤细胞的代谢过程，促使其凋亡[42]。Cloughesy等[43]对43例复发性高级别胶质瘤患者联合应用Toca511和TocaFC，发现高剂量Toca511可使患者获得更好的生存获益；Toca511和TocaFC联合应用较标准洛莫司汀方案能更有效延长患者生存期（试验编号：NCT02414165）。目前，Toca511Ⅲ期临床试验仍在进行中。Desjardins等[44]开展的一项高质量Ⅰ期临床试验（试验编号：NCT01491893）纳入61例胶质母细胞瘤复发患者，采用重组PVS-RIPO病毒治疗，结果显示，患者中位总生存期为12.5个月，2和3年生存率均为21%，远高于既往研究的14%(2年生存率）和4%(3年生存率），结果提示重组PVS-RIPO病毒治疗胶质母细胞瘤可获得极大的生存获益。2019年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会初步报告新诊断的胶质瘤患者联合应用由腺病毒载体构建的Ⅰ型单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV1-tk）和FMS样酪氨酸激酶（FLT3）抑制剂的Ⅰ期临床试验结果（试验编号：NCT01811992），病毒联合治疗无严重不良反应，目前该试验仍在进行中。孤儿药Ad-RTS-hIL-12作为一种腺病毒载体表达IL-12，可以通过口服Veledimex进行调控和抑制，正在进行的Ⅰ期临床试验初步证实Ad-RTS-hIL-12和Veledimex与Nivolumab联合应用对胶质母细胞瘤复发患者具有潜在的治疗优势（试验编号：NCT03636477）。胶质瘤病毒基因-免疫疗法目前仍处于起步阶段，相关临床试验大多正在进行中（试验编号：NCT02798406，NCT02197169，NCT00390299，NCT00028158，NCT00157703，NCT02457845，NCT02031965，NCT02062827；表2）[45]。