《表1 溶瘤病毒治疗胶质瘤的相关临床试验》

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《恶性胶质瘤溶瘤病毒治疗进展》

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HSV，herpes simplex virus，单纯疱疹病毒；NDV，newcastle disease virus，新城疫病毒；TMZ，temozolomide，替莫唑胺；IFN-γ，interferon-γ，干扰素-γ

病毒治疗恶性肿瘤最早可追溯到一个多世纪以前，De Pace[7]在1912年的病例报告中描述1例宫颈癌患者被犬咬伤接种巴斯德减毒狂犬病疫苗后，病情出现好转；在随后开展的治疗中，有30例接种狂犬病疫苗的黑色素瘤患者病情明显好转[8-9]。感染天然病毒如麻疹病毒的临床研究也证实，病毒可使伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤细胞消失[10-11]。随着治疗中出现的严重不良事件和药物化疗的兴起，阻碍了病毒疗法早期研究的进一步开展[6]。既往30年重燃对经基因工程改造的病毒治疗恶性胶质瘤的兴趣，分子生物学和遗传学领域的研究进展使对病毒进行合理修饰再治疗肿瘤成为可能。病毒疗法分为两种类型，即复制能力较强的溶瘤病毒（OVs）和缺乏复制能力的病毒载体进行治疗基因的传递[6]。溶瘤病毒通过病毒特异性感染肿瘤细胞，以及释放病毒后代诱导肿瘤细胞溶解。1991年，Martuza等[12]发现一种1型单纯疱疹病毒（HSV-1）-胸苷激酶（tk）缺失突变体（dlsptk），其在静止细胞（如神经元）中复制能力较弱，由于tk基因缺失，该病毒需依靠旺盛分裂的细胞为DNA复制提供胸苷激酶，在恶性胶质瘤动物模型中显示出令人振奋的疗效。但是，由于tk基因缺失，该病毒对以胸苷激酶为靶点的抗病毒药物（如阿昔洛韦和更昔洛韦）产生耐药性，考虑其缺乏安全性，故至今未能进入临床试验[1]。尽管如此，该项溶瘤病毒治疗胶质瘤的动物实验仍是一件里程碑事件。此后10年，有两项经基因工程改造的HSV-1病毒治疗恶性胶质瘤的Ⅰ期临床试验结果发表[13-14]，恶性胶质瘤的病毒疗法逐渐被证实是安全的。上述研究均证实经基因改造的病毒治疗肿瘤的可行性和实用性，为临床应用提供了良好的理论依据。本文拟重点介绍几种已进入临床试验的溶瘤病毒疗法（表1)[13-29]。