《表1 FGF21参与靶器官代谢调节作用》

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《FGF21在运动调控机体代谢过程中的作用研究进展》

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Nishimura等报道，小鼠FGF21主要在肝脏表达[2]；深入探究发现腺、睾丸、胃肠道、脑、骨骼肌、脂肪组织中均有FGF21表达[4，5]。研究发现，人类FGF21以肝脏分泌为主，在脑[5]、骨骼肌以及可能在胰腺[6]中也有表达。研究表明，区别于典型的FGFs成员，即使存在肝素或硫酸乙酰肝素的情况下，内分泌激素FGF21与络氨酸激酶FGF受体（FGFRs）结合程度很低[7，8]，需要结合单跨膜糖蛋白β-klotho形成共同复合体，进而激活FGFRs[9]。值得注意的是，FGFR各亚型在大多数组织中广泛表达，因此klotho蛋白特异性决定了FGF21生物学功能的组织特异性。研究发现，处于长期禁食或者给予生酮饮食的小鼠，FGF21在调节肝脏中的脂肪酸氧化、酮体生成以及糖异生中发挥重要作用[10-12]。同样，FGF21功能缺失的实验结果表明，在摄食期间，FGF21刺激白色脂肪组织脂类分解，禁食时则会抑制其作用[13]。此外，FGF21基因敲除小鼠实验结果表明，FGF21是白色脂肪细胞中脂联素的上游，脂联素也可调节FGF21对肝脏及骨骼肌能量代谢和胰岛素敏感性的作用[14，15]。另一方面，研究发现FGF21可部分促进由胰高血糖素调控的能量及糖、脂代谢[16]。并且FGF21敲除小鼠出现组织胰岛素抵抗，但血糖正常，这可能是胰岛β细胞增殖和胰岛素合成的增加起到代偿作用[16]。其胰岛素抵抗可能是因为FGF21敲除小鼠胰岛细胞中生长激素敏感性增强，提示FGF21可能通过调节生长激素信号传导，进而在胰腺β细胞增殖和胰岛素合成中起重要作用[16]。此外，研究发现骨骼肌细胞mTORC1信号途径持续性的激活可诱导骨骼肌分泌FGF21参与调节全身代谢[17]。有研究提示FGF21可激活AMPK活性，可调节机体的葡萄糖稳态[18]。因此，FGF21作为能够调节能量稳态和胰岛素敏感性的内分泌激素，成为治疗肥胖、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）等代谢性疾病的新靶点（见表1）。