《表1 依拉地平杂质的质谱峰归属》

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《UPLC-Q-TOF-MS研究依拉地平原料药的降解杂质》

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对制备得到的单个杂质样品进行高分辨质谱分析。色谱采用Waters SunFire C18色谱柱（150 mm×4.6 mm，5μm），流动相为0.1%甲酸水-乙腈（50∶50），等度洗脱，流速0.5 m L·min-1，柱温30℃，进样量10μL。质谱采用电喷雾电离离子源（ESI），准确质量数用亮氨酸脑啡肽作校正液。正离子模式检测:m/z 100～1500，毛细管电压3.0 kV，锥孔电压40 k V，离子源温度120℃，脱溶剂温度450℃，脱溶剂气体流速为800 L·h-1，锥孔气流量30L·h-1，碰撞能量15～40 eV。得到的精确分子量及同位素峰信息利用Masslynx中Elemental Composition模块获得分子式后，导入Met-Frag及Chemspider在线数据库搜索结构，结合9.0版《欧洲药典》（EP 9.0）中杂质信息获得得分最高的化合物结构，保存扩展名为.mol文件后，利用Waters Mass Fragment软件（Vision 3.0）进行碎片离子峰归属（表1、图4）。杂质Ⅰ为依拉地平15、16位双甲酯化的衍生物，该化合物可以通过Hantzsch反应生成[4]，同时，有文献报道指出:该化合物亦可以由依拉地平和其重结晶溶剂甲醇发生酯交换反应生成[5]；杂质Ⅱ为依拉地平15位甲酯水解化后的产物，该化合物是依拉地平在强酸或强碱条件下15位甲酯官能团发生水解，进而生成对应的羧酸化合物，依拉地平结构中共有两个酯官能团，相比较于异丙酯，甲酯由于空间位阻小，更易发生水解反应，该杂质属依拉地平在强酸碱条件下的降解杂质；杂质Ⅲ为依拉地平合成反应中1分子3-氨基巴豆酸异丙酯与2分子乙酰乙酸甲酯发生Hantzsch反应形成依拉地平的副产物经芳构化形成的杂质，该化合物属工艺杂质再次发生降解后形成的；杂质Ⅳ为依拉地平在光照及氧化条件下产生的二氢吡啶环芳构化的化合物，是依拉地平主要的定向化降解产物，对应于EP 9.0中的杂质D；杂质Ⅴ为依拉地平合成过程中，起始原料4-甲醛基苯骈呋咱、3-氨基巴豆酸异丙酯及溶剂丙酮发生Hantzsch反应形成依拉地平的副产物，该化合物在碱性条件下发生芳构化及苯并呋咱环开环后形成中间体的降解产物；杂质Ⅵ为依拉地平合成过程中3-氨基巴豆酸异丙酯与乙酰乙酸乙酯发生酯交换反应，生成乙酰乙酸异丙酯，该化合物参与反应后，生成的15、16位均异丙酯化的依拉地平衍生物。