《表1 MAMs功能及主要组成蛋白的作用 (修改自参考文献[11, 12])》

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《线粒体内质网结构偶联在认知障碍相关神经系统疾病中的作用及研究进展》

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在AD中，广泛接受Aβ和tau蛋白代谢改变可导致认知功能减退，但Aβ和tau蛋白通路并不能完整地揭示认知功能受损的机制。AD患者其他病理特征，如钙平衡紊乱、胆固醇及磷脂代谢异常、线粒体动力学改变及生物产能下降表面上与Aβ和tau蛋白形成的胞外斑块及神经纤维缠结并无关联，通常在疾病早期，Aβ斑块和神经纤维缠结形成之前就已出现。线粒体功能障碍是包括AD，PD以及许多神经退行性疾病的共同特征[24，25]，且线粒体功能状态的改变往往先于神经元的死亡。催化APP产生Aβ的活性γ分泌酶以及PS1/2主要定位于MAMs，内质网-线粒体共定位以及MAMs功能活性在AD病人细胞中显著增强，这些病理特征均与MAMs相关，提示MAMs与AD中异常Aβ积聚以及生化、形态学特征存在潜在关联。其次，磷脂合成主要于胞质和MAMs两个部位，而在MAMs中，磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，Ptd Ser）从内质网向线粒体转变为磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，Ptd Etn），之后PtdEtn再被运输回内质网转变为磷脂酰胆碱[33]。在PS突变细胞及FAD患者纤维母细胞中，PtdSer与Ptd Etn合成与转运明显增强，可能是由于MAMs功能上调，这似乎可以帮助解释FAD患者中磷脂代谢的改变。再者，ApoE4作为AD的危险因素之一，在小鼠表达ApoE4来源的胶质细胞介质处理的SH-SY5 Y细胞可见胆固醇与脂肪滴增多，可能是由于MAMs总胆固醇代谢功能增强所致。推测认为AD可能是由于内质网-线粒体交流上调，功能紊乱导致的[15]。AD中观察到的钙稳态的异常和线粒体功能的改变均可能是由于内质网-线粒体功能联系的媒介———MAMs功能紊乱导致。还有其他较少受到关注的病理变化也可由此得到合理解释，推测MAMs功能异常是认知功能减退中的重要环节。