《表2 基因因素和非基因因素对华法林个体差异的影响[6, 23-25]》

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《华法林个体化基因检测临床应用分析》

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注:CYP4F2:细胞色素P4504F2酶；APOE:载脂蛋白E；EPHX1:微粒体环氧化物水解酶1；UGT1A1:尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1

关于华法林基因的研究依然是热点，除了较明确的CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因对华法林剂量的影响较大之外，CYP4F2、CYP2C基因簇（rs12777823）等基因也可能影响华法林的服用剂量，但行基因检测能给服用华法林的患者带来多大益处仍存在争论[19-22]，原因可能是不同研究的给药方法不同（是否给予负荷剂量）、剂量计算公式不同、人种的差异以及其他不可控的饮食、患者状态等。并且，临床中哪些患者行基因检测指导用药获益更大，目前也无一致定论。研究表明[20-21]，基因指导和经验用药的华法林每天剂量相差>1 mg的人群，或是周剂量<21 mg以及>49 mg的人群最有可能从基因指导中获益，这部分人群占研究人群的46.2%[21]。换言之，基因指导对华法林剂量为“离群值”的人群获益更大，但临床使用中，如何在未行基因检测的情况下发现“离群值”的人群依然是个难题。在不同人群中，综合考虑基因因素、患者因素（如年龄、性别、身高、体重）、临床因素（如联合用药）等，可解释大约50%华法林剂量的个体差异[6，23-25]，具体影响因素详见表2。而拓展影响华法林剂量的基因型，可增加预测华法林个体差异的准确性，Perera等[22]分析了位于CYP2C基因簇的rs12777823基因型，发现可增加非洲裔美国人21%的预测准确性。所以，综合以上信息，华法林剂量受多种因素影响，结合患者基因、年龄、合并用药等信息，也只能解释华法林个体差异的部分原因，即使行基因检测，也需坚持监测INR进行剂量调整。《临床药物基因组学实施联盟（CIPC）遗传药理学指导华法林剂量指南》指出，已接受华法林长期治疗且剂量稳定的患者，以及由于依从性差而无法实现华法林剂量稳定的患者，接受基因检测可能获益不明显，指南不建议在使用华法林前常规进行基因检测，但在何种情况下进行检测指导用药使患者获益，指南并未明确说明[26]。