《表3 临床在研的融合蛋白药物》

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《蛋白多肽类药物长效化技术研究进展》

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融合蛋白与蛋白多肽类药物基因融合表达，能够增加药物的相对分子质量，降低体内肾清除率，可达到延长药物体内半衰期的目的。FcIII是一种13-mer IgG-Fc结构域结合肽（IgGBP），通过融合蛋白结合血清IgG来增加蛋白质的体内半衰期，其与未融合修饰的蛋白质相比，半衰期增加了75倍[24]。IgG1 Fc片段非糖基化单链与干扰素-α（IFN-α）融合后得到IFN-α/FcMD，与商业聚乙二醇化IFN-α（PEG-IFN-α）进行比较，IFN-α/Fc-MD显示出与PEG-IFN-α相当的抗病毒活性。体内药动学测定显示，IFN-α/Fc-MD在SD大鼠中具有比PEG-IFN-α更长的半衰期[25]。水蛭素与白蛋白融合后，药物体内作用时间延长，且其生物学活性也得到增强[26]。艾塞那肽被广泛用于治疗2型糖尿病，将艾塞那肽与人血清白蛋白（HSA）结合得到的融合肽显示出与天然艾塞那肽类似的促胰岛素分泌活性。皮下给药后艾塞那肽-HSA的药动学分析显示，其与艾塞那肽相比，血浆半衰期延长了4倍。此外，艾塞那肽-HSA在口服葡糖糖耐量试验中显示出显著改善的抗高血糖作用且增强了降血糖作用[27]。通过基因融合技术提高蛋白多肽类药物稳定性，是目前蛋白多肽类药物长效化的良好途径，其中不少融合蛋白药物已经被批准上市（见表2），同时也有相当多的融合蛋白药物处于临床在研阶段（见表3）。