《表1 国外物质平衡临床研究的相关指南与法规》

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《同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究进展》

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早在20世纪五六十年代，国外就已有使用放射性同位素技术进行新药人体ADME研究的报道[3-4]。1975年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）制定了放射性药物研究委员会计划（RDRC program）[5]。RDRC对放射性药物的质量、受试人群的选择及给药剂量（包括化学剂量和放射性剂量）等都有明确的要求。所有放射性药物的人体临床研究必须得到RDRC的批准后才能开展。1992年，国际辐射防护委员会（ICRP）出台了“生物医药研究中的放射防护规定”，提出了人体辐射暴露的危害，建议研究药物的辐射剂量需小于效用剂量[6]。1998年，美国环境保护署（EPA）在当年颁布的《健康效应检测指南———代谢与药动学》[7]中指出，如果在动物实验中发现特殊毒性相关的代谢产物，或者有显著种属差异的代谢产物，则需要进行人体的物质平衡试验，并推荐使用14C放射标记研究药物，也可以考虑其他标记物。此后，FDA、欧洲药品管理署（EMA）、欧洲工作安全健康署（EASHW）以及国际人用药品注册技术协调会（ICH）都陆续发布了一系列与人体物质平衡研究相关的指南（表1），明确提出“物质平衡研究”的概念，建议在药物Ⅲ期临床试验前完成该研究，同时也鼓励尽早实施，以发现人体是否存在不成比例代谢产物（代谢产物的暴露接近或大于药物总暴露量的10%，且未在动物种属中发现或人体中暴露水平远大于动物），进而开展安全性评价。EMA在2013年的肿瘤药物人体评价指南（表1）中强烈推荐进行人体物质平衡研究，同时在药物相互作用指南（表1）中对此类试验的相关要求进行了具体而详尽的描述。