《表4 单一亚硝胺类杂质终身使用的ILs》

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《亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考》

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ICH M7中明确提出亚硝胺类化合物属于1类遗传毒性杂质中的“关注队列”，该类杂质的致癌性较强，TTC法不足以控制风险。根据ICH M7和EMA相关指南，亚硝胺类杂质的监管限度应根据药物每日最高使用剂量计算终身使用的药物中亚硝胺杂质的临时限度（Interim Limits，ILs）。也可根据其毒性参数，如TD50、无毒性反应剂量（No Observed Effect Level，NOEL）或基准剂量下限置信区间10%（Bench Mark Dose Lower Confidence Limit 10%，BMDL10）等，计算每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）或每日允许摄入量（Acceptable Daily Intake，ADI），再根据PDE或ADI来界定药品中亚硝胺类杂质的控制限度要求。如应用TD50计算缬沙坦中NDMA的控制限度时，NDMA在大鼠和小鼠中的TD50值分别为0.0959 mg/(kg·d）和0.189 mg/（kg·d）[32]。此时，应根据更为严格的大鼠的TD50值即0.0959 mg/（kg·d）折算为成人每日最大摄入量，即0.0959 mg/（kg·d）×50 kg/50000=0.0959μg/d≈96 ng/d（成人的体重以50 kg计算，并以肿瘤发生率为十万分之一对剂量进行线性外推，即TD50除以50000）。药品中具体杂质的限量标准应根据每日用药量和用药周期进行调整。若根据缬沙坦制剂在整个生命周期中每日最大用药量0.32 g计算，则NDMA限量为0.3ppm（成人每日最大摄入量/每日最大用药量=0.096μg/0.32 g=0.00003%=0.3ppm）。根据上述方法，可计算出已知TD50、NOEL或BMDL10的亚硝胺类杂质的控制限度，比如N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（N-Nitroso-N-Methyl-4-Aminobutyric Acid，NMBA）、N-亚硝基二丁胺（N-Nitrosodibutylamine，NDBA）、N-亚硝基二异丙胺（N-Nitroso Diisopropylamine，NDIPA）和N-亚硝基乙基异丙基胺（N-Nitrosoethyl Isopropylamine，NEIPA）。EMA安全工作小组（Safety Working Party，SWP）和人类医药产品委员会（Committee for Human Medicinal Products，CHMP）参照毒理学数据对部分NDMA杂质终身服用的ILs如表4所示。