《表2 以苯甲酰胺为ZBG的HDAC抑制剂》

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《组蛋白去乙酰化酶抑制剂中锌离子结合基团的研究进展》

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苯甲酰胺类HDAC抑制剂与异羟肟酸类相比，对第Ⅰ类HDAC具有更高的选择性。药物-受体的作用模型研究表明，苯甲酰胺中的羰基和氨基可以与HDAC中的锌离子螯合，在氨基对位引入氟原子，可以增强对HDAC3的选择性，而引入空间体积较大的基团如噻吩，可以增强对HDAC1和2的选择性。西达本胺（tucidinostat/chidamide，6）已于2014年被原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌和外周T细胞淋巴瘤[21]，恩替诺特（entinostat/MS-275，7）、mocetinostat（MGCD0103，8）和domatinostat（4SC-202，9）目前正处于Ⅱ期临床研究[22]，而tacedinaline（CI-9943，10）的Ⅱ期临床试验已终止[23]，见表2。相比较于异羟肟酸类，苯甲酰胺类HDAC抑制剂具有较高的Ⅰ类HDAC选择性，而HDAC抑制剂的不良反应会随着选择性的提高而降低，因此，苯甲酰胺类HDAC抑制剂具有较低的毒副作用。虽然高选择性意味着临床试验中的高安全性，但苯甲酰胺结构中暴露的氨基可能会潜在地诱导体内毒性的产生[24]。此外，肿瘤细胞更有可能对单一靶点的高选择性抑制剂产生耐药性，因此可能会影响苯甲酰胺类HDAC抑制剂在长期治疗中的效果。针对这一可能出现的问题，现有2种策略可以用来解决该问题:一种是HDAC抑制剂和其他靶点抗癌药物联合用药；另外一种开发多靶点的HDAC混合抑制剂[25]。