《表3 cGAS-STING信号通路抑制剂的炎症抑制活性》

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《靶向cGAS-STING信号通路药物的研究进展》

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除了上述靶向STING蛋白CBD区域的小分子抑制剂外，靶向抑制STING N端跨膜区内半胱氨酸的棕榈酰化修饰的小分子抑制剂也逐渐成为研究热点。Mukai等[55]报道，STING蛋白N端结构域的88位和91位半胱氨酸（后面分别缩写为Cys88和Cys91）的棕榈酰化修饰为STING蛋白激活所必须，且其在细胞抗病毒免疫过程中发挥着重要作用。随后Hansen等[56]报道在病毒入侵细胞时产生的内源硝基脂肪酸（NO2-FAs）能与Cys88和Cys91共价结合，阻止STING蛋白棕榈酰化，抑制STING信号通路激活。在SAVI患者来源的成纤维细胞中，NO2-FAs能显著抑制疾病伴随的Ⅰ型IFNs及相关炎症因子表达。此外，Haag等[57]在体外筛选化合物发现硝基呋喃衍生物C-178和C-176可以共价结合鼠源STING蛋白的中Cys91位点，抑制STING棕榈酰化，阻断下游信号传递。进一步他们筛选出化合物H-151，以相同的方式共价结合人源STING，抑制Ⅰ型IFNs表达，上述化合物在Trex1-/-小鼠中都能显著改善自身免疫疾病的进展。靶向cGAS和STING蛋白的抑制剂见表3和图4。