《表4 药物临床研究阶段FDA和EMA规定的基因毒性杂质可接受的限度》

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《药物中基因毒性杂质检测策略的研究》

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2004年EMA发布的基因毒性杂质限度指南（草案），采用“最低合理可行”的概念，默许全面消除风险是无法实现的，因此建议采用毒理学关注阈值TTC作为基因毒性杂质的可接受限度[16]。TTC概念的应用允许在无任何体内数据时，在足够的安全性基础上建立杂质控制限度。TTC的应用有利于企业和监管机构，使其避免做不必要的毒理学研究和安全性评估。然而，该草案没有明确短期临床试验的允许限度，在某些短期临床研究中，也被迫接受TTC的终生暴露限值。因此，在行业发展的要求下，“阶段化TTC”概念也应运而生[19]。美国药物研究和制造商协会在2006年开发了一套基因毒性杂质检测、分类、界定和独立风险评估的程序。根据积累剂量定义暴露风险的原则，提出了阶段化TTC概念，见表3和表4。