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第一篇 绪论1

第一章 抗生素概述1

第一节 抗生素是怎样的物质1

一、抗生素的定义1

二、抗生素的形成及其生物学意义1

三、医疗用抗生素应具备的条件2

第二节 抗生素的发展简史2

一、抗生治疗和抗生素的发现2

二、我国抗生素生产概况4

第三节 抗生素的分类4

一、根据抗生素的生物来源分类4

二、根据抗生素的作用分类5

五、根据抗生素的化学结构分类6

四、根据抗生素的生物合成途径分类6

三、根据抗生素的作用机制分类6

第四节 抗生素的应用7

一、抗生素剂量表示法7

二、抗生素在医疗上的应用7

三、抗生素在农业和畜牧业上的应用10

第五节 抗生素研究的范畴及趋向10

一、生物学和生物化学方面的研究11

二、化学方面的研究12

三、生化工程方面的研究12

第二章 抗生素工业生产概况14

第一节 抗生素工业的性质及沿革14

一、抗生素工业的性质14

二、抗生素工业的沿革14

二、孢子制备15

三、种子制备15

第二节 抗生素生产的工艺过程15

一、菌种15

四、发酵16

五、提取和精制16

六、成品检定17

七、成品分装17

第二篇 抗生素的生物合成18

第三章 种子制备和菌种保藏18

第一节 种子制备18

一、孢子制备的工艺过程及工艺条件18

二、影响孢子质量的因素及孢子质量的控制19

三、种子制备的工艺过程21

四、种子质量的控制措施22

五、接种量的控制23

六、种子异常的分析24

二、常用的保藏方法25

第二节 菌种保藏25

一、菌种保藏的基本原理25

三、菌种保藏的注意事项27

第四章 菌种选育29

第一节 自然选育30

第二节 诱变育种31

一、诱变剂的作用原理31

二、诱变育种工作中的几个有关问题41

第三节 杂交育种47

一、青霉菌杂交育种47

二、放线菌杂交育种50

第四节 菌种选育的新动向51

一、原生质体融合51

二、控制育种52

三、基因工程53

一、碳源54

第五章 培养基54

第一节 培养基的成分54

二、氮源55

三、无机盐及微量元素56

四、前体57

第二节 培养基的种类及其选择58

一、培养基的种类58

二、培养基的选择59

第三节 影响培养基质量的因素60

一、原材料质量的影响60

二、水质的影响61

三、灭菌的影响62

四、其它影响因素62

第六章 灭菌64

第一节 培养基和发酵设备的灭菌原理及方法64

一、湿热灭菌的原理65

二、培养基灭菌温度的选择67

三、培养基和发酵设备的灭菌69

第二节 空气过滤除菌71

一、介质除菌的机理71

二、空气过滤除菌的工艺过程75

三、空气过滤介质76

四、空气过滤器的操作要点77

第三节 防止染菌要点77

一、对空气系统的要求78

二、对蒸汽的要求78

三、对设备的要求78

四、对工艺操作的要求78

第四节 无菌检查与染菌的处理79

一、无菌检查79

二、染菌(包括噬菌体)的处理80

第七章 氧的供需及其对发酵的影响83

第一节 微生物对氧的需求及影响需氧量的因素83

一、微生物对氧的需求83

二、影响微生物需氧量的因素84

第二节 培养液中氧的传递和传质方程式85

一、氧在液体中的溶解特性85

二、氧传递的各项阻力87

三、氧传递方程式88

第三节 影响供氧的因素89

一、影响氧传递推动力的因素89

二、影响体积传递系数KLa的因素90

第四节 氧的供需与产物形成的关系94

一、提高发酵设备的氧传递能力的可能性95

二、培养液中最低溶氧浓度的确定95

三、增加现有最大生产力的可能性96

第五节 溶解氧、摄氧率及氧传递系数的测定101

一、发酵液中溶解氧的测定101

二、摄氧率的测定102

三、氧传递系数(KLa)的测定102

第八章 发酵过程的控制105

第一节 发酵过程中的代谢变化105

一、与代谢变化有关的参数105

二、代谢变化和代谢曲线107

第二节 基质浓度的变化及其控制109

一、碳源浓度的变化及其控制109

二、氮浓度的变化及其控制113

三、磷酸盐浓度对代谢的影响及其控制115

四、前体浓度对代谢的影响及其控制116

五、发酵液中所含物质的浓度对代谢的影响及其控制117

一、溶解氧浓度的变化118

第三节 溶解氧浓度的变化及其控制118

二、溶解氧浓度的控制120

第四节 温度的变化及其控制121

一、影响发酵温度的因素121

二、温度的控制123

第五节 pH的变化及其控制126

一、pH的变化126

二、pH的控制127

第六节 泡沫的消长规律及其控制127

一、泡沫的消长规律128

二、泡沫的控制130

第七节 发酵终点的判断及异常发酵的处理134

一、发酵终点的判断134

二、异常发酵的处理135

一、研究抗生素生物合成机制的常用方法137

第九章 抗生素的生物合成与产生菌代谢的调节机制137

第一节 抗生素产生菌的代谢与调节137

二、次级代谢产物和初级代谢产物的关系139

三、抗生素产生菌的几种主要代谢调节机制141

四、细胞生长期和抗生素生产期的相互关系144

第二节 主要抗生素的生物合成机制和代谢调节146

一、青霉素、头孢菌素的生物合成机制和代谢调节146

二、链霉素的生物合成机制和代谢调节152

三、四环类抗生素的生物合成机制和代谢调节160

第十章 发酵动力学及连续发酵168

第一节 发酵动力学168

一、分批发酵168

二、连续发酵172

第二节 抗生素连续发酵的实施179

一、抗生素连续发酵中的稀释度、串联罐数及其容积比179

二、抗生素连续发酵中待解决的问题181

一、重复补料分批培养的动力学182

第三节 青霉素半连续发酵182

二、青霉素重复补料分批培养的实例185

第三篇 抗生素的化学提炼187

第十一章 抗生素提取和精制概论187

第一节 各种提取方法187

第二节 各种精制方法188

第三节 抗生素理化性质表示法190

第十二章 发酵液的过滤和预处理194

第一节 发酵液的预处理194

第二节 发酵液的过滤195

一、影响过滤速度的因素195

二、改善过滤性能的方法196

三、滤饼的重量比阻196

第三节 不过滤提取198

四、过滤设备的改进198

第十三章 溶煤萃取法提取抗生素200

第一节 分配定律200

一、分配定律的导出200

二、弱电解质在有机溶剂--水相间的分配平衡201

第二节 萃取方式和理论收得率的计算203

一、单级萃取203

二、多级错流萃取203

三、多级逆流萃取204

第三节 乳化和去乳化206

一、乳浊液的形成207

二、乳浊液的稳定条件和乳浊液的类型207

三、乳浊液的破坏209

四、常用的去乳化剂209

第四节 影响萃取操作的一些因素210

第五节 溶媒的回收211

第十四章 离子交换法提取抗生素214

第一节 离子交换树脂的基本概念及其分类214

第二节 离子交换树脂的合成217

一、苯乙烯-二乙烯苯型磺酸基树脂218

二、苯乙烯-二乙烯苯型胺基树脂219

三、丙烯酸-二乙烯苯型羧基树脂220

四、酚醛型树脂221

五、多乙烯多胺-环氧氯丙烷树脂222

第三节 离子交换树脂的理化性能和测定方法222

第四节 离子交换过程的理论基础225

一、离子交换平衡方程式225

二、离子交换速度228

三、离子交换过程的运动学230

第五节 离子交换过程的选择性232

三、溶液的酸碱度233

二、离子的化合价233

一、离子的水化半径233

四、交链度、膨胀度和分子筛234

五、树脂与交换离子之间的辅助力235

六、有机溶媒的影响236

第六节 大网格离子交换树脂236

第七节 偶极离子吸附237

第八节 树脂和操作条件的选择及应用举例238

一、如何选择树脂及操作条件238

二、应用举例238

第九节 软水和无盐水的制备239

一、软水制备239

二、无盐水制备240

三、有机物污染问题240

四、再生方式241

一、离子交换膜242

第十节 离子交换膜和电渗析技术242

二、膜电位243

三、电渗析制备无盐水243

四、极化和沉淀244

第十五章 吸附法提取抗生素247

第一节 吸附过程的理论基础247

一、基本概念247

二、吸附的类型247

三、吸附力的本质248

四、吸附等温线250

五、影响吸附过程的因素251

第二节 大网格聚合物吸附剂252

一、大网格聚合物吸附剂的类型和结构252

二、大网格聚合物吸附剂的合成254

三、大网格聚合物物理性能的测定255

四、大网格聚合物吸附剂的应用257

第十六章 色谱法及其在抗生素上的应用260

第一节 色谱法的分类260

第二节 色谱法的基本概念261

一、分配系数262

二、阻滞因数或Rf值262

三、洗脱容积Ve263

四、色谱法的塔板理论263

五、色带的变形和“拖尾”264

第三节 柱色谱法的装置和操作265

一、柱265

二、装柱265

三、加试样266

四、展开266

一、氧化铝267

第四节 吸附色谱法267

五、分部收集器267

二、硅胶268

三、活性炭269

四、溶剂270

五、应用举例270

第五节 分配色谱法270

一、载体271

二、应用举例271

第六节 纸色谱法271

一、滤纸272

二、展开剂272

三、操作方法272

四、在抗生素中的应用274

第七节 离子交换色谱法275

二、软板的制备276

第八节 薄层色谱法276

一、硬板的制备276

三、展开和显带277

四、应用举例277

第九节 凝胶色谱法278

一、基本原理278

二、葡聚糖凝胶的构造和性质278

三、操作方法280

四、应用举例280

第十节 逆流分配法281

第十一节 电泳法283

一、装置283

二、原理283

三、应用举例285

第一节 结晶过程的实质286

第十七章 抗生素的结晶286

第二节 过饱和溶液的形成287

一、过饱和溶液的形成方法287

二、工业生产实例288

第三节 晶核的形成288

第四节 晶体的生长290

第五节 提高晶体质量的途径291

一、晶体的大小292

二、晶体的形状293

三、晶体的纯度293

四、晶体的结块293

五、重结晶294

第一节 β-内酰胺类抗生素的结构和特性295

一、命名295

第四篇 主要抗生素的生产工艺295

第十八章 β-内酰胺类抗生素295

二、物理性质296

三、立体结构297

四、β-内酰胺环的反应性能297

第二节 青霉素的理化性质297

一、稳定性299

二、溶解度300

四、降解反应301

三、紫外光谱301

五、过敏反应305

第三节 青霉素生产菌种及发酵306

一、菌种306

二、发酵工艺要领307

三、影响青霉素发酵的因素308

四、青霉素生物合成的理论产量311

第四节 青霉素的提取和精制313

五、青霉菌的代谢与青霉素生物合成的调节313

一、发酵液的过滤和预处理314

二、萃取和精制314

三、萃取过程的计算317

四、结晶319

第十九章 氨基糖苷类抗生素321

第一节 总论321

第二节 链霉素的理化性质323

第三节 链霉的菌种和发酵329

一、生产菌种329

二、发酵工艺330

第四节 链霉素的提取和精制333

一、发酵液的过滤及预处理333

二、吸附和解吸333

三、精制335

第二十章 四环类抗生素337

第一节 四环类抗生素的理化性质337

一、结构和物理性质337

二、化学性质和降解反应339

第二节 四环类抗生素的发酵工艺343

一、生产菌种344

二、种子制备344

三、发酵345

第三节 四环类抗生素的提取和精制348

一、发酵液的预处理348

二、沉淀法348

三、溶媒萃取法349

四、离子交换法349

五、提高四环素成品纯度的方法350

第一节 总论352

第二十一章 大环内酯类抗生素352

第二节 红霉素的理化性质355

第三节 红霉素的生物合成357

一、红霉内酯的生物合成357

二、糖的生物合成358

三、红霉素生物合成的最后步骤359

第四节 红霉素的生产工艺361

一、菌种361

二、发酵工艺361

三、提取和精制363

第二十二章 多肽类抗生素366

第一节 多肽类抗生素的分类和特征366

一、短杆菌肽366

二、短杆菌素366

四、缬氨霉素367

三、放线菌素367

第二节 多粘菌素的理化性质369

第三节 多粘菌素的菌种和发酵371

一、菌种371

二、发酵工艺要点371

三、生物合成机制372

四、生物合成与产芽孢的关系373

第四节 多粘菌素的提取和精制374

第二十三章 半合成抗生素376

第一节 抗生素的结构改造及半合成抗生素的发展376

第二节 半合成青霉素377

一、青霉素的化学结构与改造部位377

二、6-氨基青霉烷酸(6-APA)377

三、几类重要的半合成青霉素380

四、半合成青霉素的制法384

一、头孢菌素的化学结构与改造部位386

第三节 半合成头孢菌素386

二、头孢菌素C及7-氨基头孢霉烷酸388

三、几类重要的半合成头孢菌素389

四、半合成头孢菌素的制法391

第四节 半合成氨基糖苷类抗生素393

一、细菌对卡那霉素的耐药机制393

二、按耐药菌的钝化酶原理设计的几类半合成卡那霉素394

三、丁胺卡那霉素及其有关衍生物395

四、其它半合成氨基糖苷类抗生素396

第五节 半合成四环类抗生素397

一、四环类抗生素的结构特点及改造部位397

二、几类重要的半合成四环类抗生素398

第六节 其它半合成抗生素400

一、半合成利福霉素400

二、半合成林肯霉素402

三、其它抗生素的结构改造403

第二十四章 抗生素工业的综合利用与环境保护407

第一节 抗生素工业“三废”的性质407

第二节 抗生素工业废渣和废水的利用407

第三节 抗生素工业废水的处理技术409

一、沉降法409

二、中和法410

三、凝聚法410

四、活性污泥法410

五、生物过滤法413

六、生物转盘法413

七、接触氧化法414

八、厌气处理法414

第二十五章 抗生素的药理416

第一节 抗生素的药物代谢动力学416

第五篇 抗生素的药理和质量检定416

一、吸收417

二、分布418

三、转化419

四、排泄419

第二节 抗生素的毒副作用420

一、毒副反应420

二、变态反应421

三、二重感染422

第三节 抗生素的给药途径423

一、以发挥吸收作用为主的给药途径423

二、以发挥局部作用为主的给药途径424

第四节 细菌对抗生素的耐药性425

一、耐药性的遗传机制425

二、耐药性的生化机制426

第一节 抗生素产品中有害杂质的生物检查法429

第二十六章 抗生素产品的质量检定429

第二节 抗生素的生物效价测定法430

一、管碟法测定的设计原理及计算方法431

二、管碟法的实验设计方法434

三、管碟法精确测定抗生素效价的基本条件437

四、管碟法实验操作时应注意的事项439

第二十七章 抗生素的作用机制441

第一节 影响细胞壁生成的抗生素441

一、细菌细胞壁的化学组成441

二、肽多糖的化学结构与生物合成442

三、抑制肽多糖生物合成的抗生素445

第二节 影响细胞膜功能的抗生素448

一、影响细菌细胞膜功能的抗生素448

二、影响真菌细胞膜功能的抗生素449

第三节 抑制核酸生物合成的抗生素449

一、核酸的化学组成与分子结构450

二、核酸的生物合成451

三、影响DNA模板功能的抗生素452

四、抑制RNA合成的抗生素454

第四节 抑制蛋白质合成的抗生素455

一、蛋白质的生物合成455

二、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素457

三、抑制蛋白质合成延长过程的抗生素457

第六篇 新抗生素的筛选462

第二十八章 新抗生素产生菌的获得462

第一节 土壤样品的采集462

第二节 土壤微生物的分离463

一、控制杂菌生长的方法463

三、分离方法464

四、培养与挑菌464

二、分土培养基的配制464

第三节 链霉菌的分类与鉴定465

一、菌种的分类群465

二、菌种鉴定465

第二十九章 新抗生素产生菌筛选的基本方法469

第一节 抗细菌抗生素产生菌的筛选469

一、常规筛选方法469

二、其它筛选方法469

第二节 抗真菌抗生素产生菌的筛选470

一、常规筛选方法470

二、其它筛选方法470

第三节 抗肿瘤抗生素产生菌的筛选471

一、实验动物肿瘤模型体内筛选法472

二、肿瘤细胞的体外筛选法473

三、非肿瘤系统的体外筛选法474

二、组织培养法478

一、噬菌体法478

第四节 抗病毒抗生素产生菌的筛选478

三、体内筛选法479

四、干扰素诱导剂的筛选479

第三十章 新抗生素的提取、鉴别和临床前的药理学试验480

第一节 新抗生素理化性质的探索480

一、抗生素的稳定性试验480

二、纸色谱试验480

三、纸电泳480

第二节 新抗生素粗制品的制取与精制481

一、发酵液的预处理481

二、新抗生素的提取和精制482

第三节 新抗生素临床前的药理学试验482

一、毒性试验482

二、抗生素在体内的吸收、分布与排泄483

一、常用抗生素的抗菌谱485

附录485

二、各种水解蛋白的组成，%486

三、黄豆饼粉的组成486

四、某些植物油的组成486

五、药用培养基(Pharma media)的组成487

六、玉米浆的平均化学组成487

七、玉米浆中氨基酸的类别及含量487

八、国产离子交换树脂的性能488

九、国内外离子交换树脂相应牌号对照表490

十、离子交换膜的性能492

十一、国产葡聚糖凝胶的规格和性能492

十二、适用于结晶的互溶溶媒对493

十三、链霉菌属分类群检索表(十四个类群)494

十四、拮抗性放线菌十五个种组(类群)表494

十五、按形态和细胞壁结构划分科属检索表495