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第一章 药物设计问题的引言和纵观1

第一节 现代药物设计方法的科学基础1

第二节 本书的论题2

第三节 药物设计步骤3

第二章 超热力学法和佛利-威尔森法：一般性评述7

第一节 物理性质和生物活性间相互关系的经典概念7

一、亲水性的重要性7

二、其它化学性质的重要性8

第二节 有机化合物化学反应的定量线性自由能关系8

一、单变量关系：取代基对苯的电性影响8

二、多变量关系：立体影响和电性影响同时存在10

三、统计学的应用10

第三节 超热力学方法的概述11

一、有机化合物生物性质的早期研究12

二、生物活性和logP间的抛物线关系13

第四节 佛利-威尔森法14

第五节 超热力学方法的优缺点14

一、优点14

二、局限性15

第三章 非共价健相互作用对生物系统的重要性18

第一节 有关的热力学关系的评述18

第二节 溶剂的重要性19

一、水19

二、非水生物相20

第三节 静电相互作用22

第四节 氢键23

第五节 色散键24

第六节 疏水键25

第七节 电荷迁移键28

第九节 与不同类型非共价键相互作用相关的物理性质的总结29

第八节 空间排斥29

第一节 分配系数32

一、用哪种溶剂？32

第四章 化合物物理性质的计算32

二、不同溶剂中的logP的相关性33

三、加合法计算分配系数33

四、分配系数的测定50

五、分配系数的层析估算法52

第二节 色散键参数52

一、克分子折射52

二、基于常溶液理论的常数53

三、等张比容54

第三节 取代基的立体效应常数55

一、Taft的Es值55

一、概述56

二、σ常数56

二、Verloop立体参数56

第四节 取代基的电子效应常数56

三、pKa值61

四、电离部分的计算62

五、量子化学计算64

第五节 指示(虚潜)变量67

第五章 生物数据72

第一节 药物-受体相互作用的结果72

第二节 用于分析的数据选择：理想的生物试验的特征73

一、剂量-效应曲线73

二、时间-效应过程75

三、值得考虑的有关性质75

四、需要的精确性与活性范围75

五、某些药理学术语的定义76

第三节 相对活性的计算77

一、一般概念77

二、理想的剂量-效应的曲线的理论阐述77

三、剂量-效应曲线的变换79

四、系列内的相对活性：明确表示的ED50或LD5082

五、系列内的相对活性：恒定剂量下的生物效应82

六、系列内的相对活性：剂量可变下的生物效应和斜率已知的剂量-效应曲线82

第四节 判别分析和模式识别的分类范围的选择83

第六章 涉及生物活性与物理性质的方程式的建立84

第一节 经验方程与理论方程的比较84

第二节 电离物质的简单平衡模型86

第三节 平衡模型的一般方程式88

一、仅由分配系数决定活性的模型88

二、包括其它物理性质的平衡模型93

第四节 表现生物过程速率的观测值和化合物的物理性质之间关系的基于模型的方程式94

第五节 不能假设出模型的整体动物试验95

第六节 经验方程式95

第七节 展望96

第七章 定量药物设计中的回归分析法99

第一节 一元线性回归99

一、什么是定量构效关系的回归分析法99

二、数学模型和参数β0，β的最小二乘估计100

三、回归方程的相关系数及其显著性检验102

四、回归方程的效果检验105

第二节 多重线性回归109

一、数学模型110

二、回归系数的最小二乘估计110

三、方差分析与统计检验114

一、什么是逐步回归120

第三节 逐步回归120

二、逐步回归中使用的线性代数知识121

三、逐步回归的计算步骤125

四、逐步回归计算举例128

第八章 实际数据组的统计学评价的策略136

第一节 多重回归的计算程序的应有特征136

一、输入136

二、文件137

三、程序137

四、输出137

第二节 两种多重回归程序--Hansch程序与SAS程序特点的讨论137

第三节 对某数据组如何求出重要的线性多重回归方程式138

一、问题的提出138

二、全方程法138

五、值得推荐的方法139

三、逐步回归139

四、逐步回归的实施139

第四节 非线性回归分析140

一、线性与非线性回归的比较140

二、某些特殊的问题140

三、策略总结142

第五节 检验数据组的特别技术和易犯的错误142

一、包括全部数据143

二、作图143

三、比较标准偏差144

四、检验的变量数144

五、包括的项数144

六、考察全部方程式144

七、残差的检验：略去化合物145

八、单个π值或π值总和145

九、指示变量146

第九章 超热力学方法：一个详细的计算实例148

第一节 物理性质的计算148

一、分配系数148

二、对金黄色葡萄球菌的相对活性148

三、其它性质148

第二节 统计学分析151

一、所有可能的方程式151

二、各个方程式151

第三节 解释155

一、“最优”方程式155

二、对方程式进行探究156

第十章 定量构效关系研究中使用的其它数学方法157

第一节 聚类分析法157

一、什么是聚类分析法157

二、聚类分析的步骤和方法158

三、聚类分析在药物设计中的应用168

第二节 判别分析法173

一、什么是判别分析法173

二、斐休尔线性判别法175

三、贝叶斯判别分析法180

四、逐步判别分析法186

五、逐步判别分析计算实例191

第三节 因子分析201

一、什么是因子分析法201

二、因子模型201

三、主因子解的导出202

四、方差最大正交旋转207

五、因子得分210

六、因子分析步骤与计算举例211

七、因子分析应用举例216

一、什么是模式识别法217

第四节 模式识别法217

二、模式识别法的基本步骤218

三、模式识别法应用举例221

第五节 单纯形法232

第一节 原系列236

一、其它构效关系研究的普遍化236

二、Topliss方法236

三、斐波那奇寻找法237

第十一章 根据先导化合物进行合成：如何开始和何时停止239

四、聚类分析239

五、多维非线性图示法240

七、具有多取代点的化合物241

第二节 根据尝试性方程进行合成241

六、单纯形方法241

第三节 合成的终止242

第十二章 超热力学方法的应用实例244

第一节 5-取代吡啶羧酸类似物对多巴胺β-氧化酶的抑制作用244

第二节 多巴胺氨基酸酰胺的水解速率247

第三节 咔啉类的镇痛活性249

第四节 红霉素类似物252

一、原研究情况252

二、烃酯类的进一步构效关系方程式，1971258

三、新类似物抗金黄色葡萄球菌的活性，1972～1973260

四、所有化合物对其它细菌的活性，1971～1973264

五、总结，1973264

六、拟合成基于模型的方程式，1975265

第十三章 佛利-威尔森法270

第一节 计算法描述270

第二节 系列设计271

第三节 佛利-威尔森法计算结果的评价272

一、统计学272

二、解释272

第四节 实例：红霉素酯类272

一、结构与活性272

二、向回归程序输入数据273

三、自回归程序输出结果273

四、结果说明276

第五节 方法的全面评价276

第十四章 设计生物活性化合物所应用的其它方法的一般评价279

第一节 已知物的结构改造279

第二节 酶抑制剂279

一、指向活性部位的不可逆抑制剂280

二、Kcat或自杀性抑制剂282

三、过渡态类似物283

第三节 构象方法284

一、受体图示法284

二、构象限制类似物286

三、作为超热力学研究的一部分的构象性质286

第十五章 分子连接性法291

第一节 分子图论的基本概念和术语291

第二节 图论中的某些相互关系294

第三节 邻接矩阵295

第四节 分子连接性296

一、Randié分支指数296

二、分子连接性297

三、分子连接性指数求法299

第五节 分子连接性在定量构效关系中的应用304

一、分子连接性指数与立体参数间的关系304

三、分子连接性指数与药物的生物活性间的关系305

二、分子连接性指数与疏水参数间的关系305

第十六章 Kubinyi二线模型315

第一节 KcFarland概率模型315

第二节 Kubinyi二线模型316

第三节 二线模型与平衡模型、非平衡模型及膜模型间的关系318

一、平衡模型318

二、非平衡模型321

三、膜模型324

第四节 二线模型的计算方法325

一、逐步迭代法325

二、泰勒级数迭代法326

三、二线模型的推广329

第五节 二线模型与抛物线模型的比较329

第十七章 定量构效关系在新药设计中的作用332

一、指明设计方向333

第一节 指导药物设计与合成333

二、定量设计新药335

第二节 预测新设计的未知化合物的生物活性341

一、预防偶然相关341

二、预测举例341

三、利用logP0值预测某些非特异性药物的活性趋势349

第三节 推论药物作用的机理350

第四节 定量构效关系存在问题和今后发展方向354

附录一 重要方程式和概念定义359

附录二 取代基常数364

附录三 Wiswesser线性表示法376

附录四 计算机源程序和数据库379

附录五 1.t分布的双侧分位数(ta)表 2.F检验的临界值(Fa)表380

附录六 用Sterimol程序算得的取代基的新的立体参数385

关键词索引391