《表2 口服小分子药物治疗脊髓性肌萎缩症的相关临床试验》

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《脊髓性肌萎缩症治疗临床研究进展》

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SMA，spinal muscular atrophy，脊髓性肌萎缩症；FIREFISH，A Two Part Seamless，Open-Label，Multicenter Study to Investigate the Safety，Tolerability，Pharmacokinetics，Pharmacodynamics and Efficacy of RO7034067 in Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy；S

系指经高通量筛查（HTS）技术筛选出的促进SMN2基因表达全长SMN蛋白的候选小分子化合物。由于此类化合物口服后可透过血-脑屏障，避免了反复腰椎穿刺鞘内注射的不便，成为目前研究的热点[21-23]。目前有两种口服小分子药物进入早期临床试验阶段，即Branaplam（LMI070）和Risdiplam（RG7916）。其中，Branaplam为瑞士Novartis公司研发的调节SMN2基因剪接的口服小分子药物，早期动物实验证实其可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠预期寿命，并可提高功能性SMN蛋白表达水平[24]。2015年4月，Branaplam进入Ⅰ和Ⅱ期临床试验（试验编号:NCT02268552），募集SMA1型患者，拟通过评价治疗13周后的药物安全性、耐受性、药代动力学和药效学，而制定最佳剂量方案；然而同期进行的动物实验显示，该药对周围神经、脊髓、睾丸、肾血管具有毒性，故于2016年暂停试验（www.curesma.org/news/update-novartis-lmi070.html）；经重新调整剂量后于2017年9月再次启动，目前试验仍在进行中。Risdiplam是瑞士Roche公司和美国PTC Therapeutics公司合作研发的调节SMN2基因剪接的口服小分子药物[25-26]，其Ⅰ期临床试验已完成[12]，并进入Ⅱ期临床试验，包括针对无症状性SMA1型的Rainbowfish研究、针对SMA1型的FIREFISH研究、针对SMA2型或SMA3型的SUNFISH研究以及针对成人和儿童脊髓性肌萎缩症的Jewelfish研究（表2）。2018年10月召开的第23届世界肌肉协会国际年会公布了上述临床试验的中期分析结果，FIREFISH研究纳入中期分析的14例SMA1型患儿，经Risdiplam治疗后6例达到独坐的运动发育里程碑，治疗8个月后3例实现无辅助稳定独坐；8例费城儿童医院婴儿神经肌肉病测验（CHOP-INTEND）评分>40分；该项研究纳入的21例患儿中有19例生存。而SUNFISH研究入组患儿经Risdiplam治疗后12个月，全长SMN蛋白表达水平较基线提高2倍以上，运动功能评价量表（MFM）评分较基线增加3.10分。