《表1 GATA6基因变异在不同心血管疾病中的发病机制》

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《转录因子GATA6在心血管疾病中的作用及其调控机制》

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CHD:先天性心脏病；ASD:房间隔缺损；VSD:室间隔缺损；BAV:二叶式主动脉瓣；TOF:法洛四联症；PTA:永久性动脉干；CCS:心脏传导系统；AF:房颤；DCM:扩张性心肌病；HCM:肥厚性心肌病。

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是常见的出生缺陷之一，是多基因参与和相关环境因素共同作用的复杂性先天性畸形疾病，每1000名活产婴儿中有5～15名患病[8]。目前，已有大量的研究证实GATA6在胚胎期心脏的发育和分化中表达，CHD中与GATA6基因突变相关的表征主要包括:房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）、二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）、动脉导管未闭（patentductus arteriosus，PDA）、法洛四联症（tetralogy of表1 GATA6基因变异在不同心血管疾病中的发病机制Fallot，TOF）和永久性动脉干（permanent trunk of artery，PTA）等[9～19]。这些研究，大多是发现GATA6基因中某一关键位点发生突变，从而导致其转录活性下降，进而影响下游基因转录而致病。另外，由于体内存在多基因联合作用方式，GATA6也可与其他基因，如GATA4、TBX5和MADS家族和NF-AT家族等一起发挥调控心脏发育的作用[20]。例如，转录因子GATA6和GATA4因具有高度同源性，在联合作用后可经Ca2+依赖通道与MEF2C的增强子区域直接结合进而调控心脏发育[21，22]。已有研究发现，两者之间可能存在某种互促作用，即单纯的GATA6和GATA4基因突变并不引起表型变化，但当两者同时发生突变后能导致转录活性下降，而引起先天性心脏病[23]。除了互促增效的作用外，转录因子GATA6与其他转录因子结合作用还具有多样性，如GATA6基因的N段结构域发生突变后可以通过其锌指结构正常与TBX5结合，但会抑制TBX5下游靶基因的表达，从而间接调控心脏发育[24]。这些围绕转录因子GATA6的研究不仅对人类先天性心脏病多种类型，也对体内其他转录因子之间的相互作用进行了分子遗传学方面的探讨，为揭示遗传表型和疾病表型的关系提供了新的见解。