《表1 7-ACA的质量控制项目及限度Tab.1 Quality control items and limit of 7-ACA》

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《头孢菌素常用关键起始原料的质量控制探讨》

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由于7-ACA主要由发酵所得的头孢菌素C（Cephalosporin C，CC，头C）制得，发酵过程会产生一些结构和溶解度相似的杂质，如可能产生脱乙酰氧基-头孢菌素（DAO-CC）、脱乙酰基-头孢菌素（DA-CC）和头孢菌素内酯（CC-LT）等[11]，同时以上杂质经化学法或酶法裂解成7-ACA时，又会引入新的杂质到7-ACA中，如脱乙酰氧基7-ACA（DAO-ACA）、脱乙酰7-ACA（DA-ACA），C2，C3-内酯-7-ACA（LT-ACA）等。7-ACA中的这些杂质如果未能很好地去除或控制，就可能参与后续的化学反应，成为终产品中的有关物质，而降低产品的质量。所以对7-ACA等关键起始原料的杂质进行合理的控制将会有利于提高终产品的质量，比如:盐酸头孢甲肟常规的合成工艺为7-ACA的C3位与甲基巯基四氮唑（MMT）缩合反应得到7-ATCA，再用AE-活性酯[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯]与7-ATCA的C7位发生酰化反应得到头孢甲肟酸，最后成盐酸盐而得到盐酸头孢甲肟成品。7-ACA中存在的DAO-ACA、DA-ACA，LT-ACA等杂质可能在AE-活性酯酰化步骤参与反应生成上述杂质C7位酰化反应相应的杂质。如果7-ACA中对DAO-ACA、DA-ACA，LT-ACA等杂质进行了合理的控制（表1，经多批生产验证数据支持），在整个反应链条中DAO-ACA、DA-ACA，LT-ACA等杂质可以在第1步中间体7-ATCA的结晶和洗涤过程中被部分去除，剩余部分及生成的相应酰化杂质在头孢甲肟酸和盐酸头孢甲肟的结晶和洗涤过程中被去除，7-ACA中的杂质及产生的相应有关物质在终产品中的残留量很小（<0.1%鉴定限）。此外，以7-ACA为母核的头孢菌素类抗菌药物在制备或放置过程中可能会形成聚合物，并引发过敏反应。终产品中的聚合物可能来源于7-ACA的聚合物，如7-ACA的二聚体等，故需要建立液相[12]或灵敏度更高的液质方法进行检测。