《表2 7-AVCA的杂质结构及限度Tab.2 The structure and limit of impurity for 7-AVCA》

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《头孢菌素常用关键起始原料的质量控制探讨》

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7-AVCA是合成第3代头孢菌素头孢克肟[14]及头孢地尼的关键起始原料，主要由（6R，7R）-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧共酯（GCLE）制备而来[15-16]，常规合成路线为:在β-内酰胺环C-3位引入乙烯基，再脱去4-对甲氧基苄基和7-苯乙酰氨基，而得到7-AVCA，见图2。7-AVCA常见杂质为7-ADCA、未反应完全的起始原料（GCLE）及中间体[7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基共酯（GVNE）和7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸（DGVNE）]，此外还可能存在多种副产物，各有关物质的结构和建议控制限度可以参见表2。7-AVCA的比旋度范围（用5%碳酸氢钠溶液配制为每1 m L中含7-AVCA 2 mg的溶液）为-78°～-88°。根据制备过程中所用到有机溶剂的种类，应保证其残留的量满足中国药典四部残留溶剂项下的要求。也有工艺采用青霉素酰化酶用于脱除7-氨基保护基[17]，故需要对残留的蛋白进行针对性的研究和控制。在7-AVCA的制备工艺中，引入乙烯基的步骤中常会使用甲醛溶液，这是一种明确的致癌物质，应该结合其毒理学数据进行严格的控制。以头孢地尼为例，其甲醛的控制限度依据如下: