《表1 第一、二、三代TKI的作用靶点》

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《BCR-ABL1激酶抑制剂的疗效与耐药机制研究进展》

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后续研发的多种二代ABL1 TKI克服了点突变导致耐药这一弱点。在伊马替尼的基础上，首先研发出的药物是尼洛替尼（nilotinib），其ABL1结合位点与伊马替尼相同，但亲和力更强，因此，尼洛替尼对伊马替尼耐药的点突变有抑制作用。但也有突变对上述两种药物同时耐药，如Y253、E255、T315、F359等。2006年，达沙替尼（dasatinib）获批上市，它是一种SRC/ABL1双重抑制剂（表1），可与ABL1激酶活性构象的ATP位点结合（Ⅰ型），因此治疗效果比伊马替尼和尼洛替尼更好。当ABL1突变与达沙替尼结合位点相关时，又可产生耐药，这些突变点包括V299、T315、F317。博舒替尼（bosutinib）也是一种SRC/ABL1双重抑制剂，其ABL1结合位点与达沙替尼相似，但作用稍弱，G250和E255突变可导致博舒替尼耐药[10-11]。