《表2 处于各期临床试验的小分子蛋白激酶抑制剂》

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《蛋白激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展》

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蛋白激酶抑制剂的出现无疑为癌症患者带来了一条全新的抗癌之路。虽然已经应用于临床的小分子靶向药物取得了重要成效，但仍面临耐药、脱靶以及因为肿瘤异质性而导致的部分人群不能获益等诸多问题。研究新的药物来解决药物的脱靶和耐药是当前的工作重点，而目前正在研发中的小分子蛋白激酶抑制剂约有100余种（表2）。针对经典的蛋白激酶研发出的全新的小分子抑制剂是解决耐药性的主要手段之一，比如EGFR激酶抑制剂tucatinib(AR-RY380）在Ⅱ期临床试验中被用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的治疗，它与曲妥珠单抗、卡培他滨联合明显提高了患者无进展生存期和总生存期[31]。lazertinib、olmutinib均在Ⅰ期临床试验中被用于NSCLC的治疗，它们表现出良好的临床活性以及较高的安全性，进一步的临床试验结果令人期待[32-33]。同样的，新的VEGFR激酶抑制剂也在不断地被研发并投入临床试验，比如tivozanib已在Ⅰ期临床试验中被用于晚期无法手术的HCC患者的治疗并表现出良好的临床活性与较低可控的药物毒性，下一步临床试验正在进行中[34]。而brivanib用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果表明相对于安慰剂组，患者1.4个月的中位无进展生存时间，接受brivanib治疗的患者中位无进展生存时间提高至2.8个月[35]。其他已投入临床试验的VEGFR激酶抑制剂还有anlotinib、cediranib等，相关研究成果令人期待。