《表1 酪氨酸激酶抑制剂停药试验》

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《慢性髓系白血病无治疗缓解的研究进展》

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2010年法国报道了一项伊马替尼停药试验（STIM）[9]，研究了100名伊马替尼治疗>3年，检测不到微小残留病变（UMRD）>2年的CML患者，分子复发（molecular relapse，MR）定义为BCR-ABL阳性，在12个月时TFR为41%。2017年进行了数据更新报道（STIM1）[10]，60个月时TFR为38%。大多数患者早期复发（6个月内），复发后重新治疗能够对TKI仍有最佳反应。TWISTER[11]和STIM、STIM1停药研究的入组标准相似，其24个月TFR为47.1%。意大利的ISAV研究也得到了类似的结果[12]。日本报道了1项关于伊马替尼停药的2期临床试验JALSG-STIM213[13]，对伊马替尼治疗>3年且DMR（BCR-ABL1IS≤0.01%）>2年的CML患者进行停药，复发定义为主要分子学反应（major molecular reactions，MMR，BCR-ABL1IS≤0.1%）的丧失。该研究有68例CML患者，TKI中位治疗时间为97.5个月，12，36个月时的TFR分别为67.6%，64.6%。日本另外1项多中心的2期试验（DOMEST）[14]也获得了相似的结论，该试验研究了99名伊马替尼治疗后持续维持MR4.0（BCR-ABL1IS≤0.01%）>2年的99例患者，中位TKI治疗时间100个月，在第6，12，24个月时无MR分别为69.6%，68.6%，64%。日本这2项TKI停药试验研究背景相似，且都实现了较高的TFR率，可能与纳入了较多TKI治疗时间长的患者并获得了更深的分子学反应有关。二代TKI[15-17]比一代对BCR-ABL融合基因有更强的抑制作用，可获得更深更快的分子学反应。因此，国外尝试进行了一系列二代TKI的停药试验。日本进行的DADI试验[18]，研究了63例达沙替尼作为二线治疗且维持MR4.0≥1年后停药的CML病例，在6，12，24个月时TFR分别为49%，48%，44%。ENESTfreedom试验[19]和ENESTOP试验[20]是目前较大的二代TKI停药试验。这2项研究均是对尼洛替尼治疗>2年且巩固治疗1年持续维持MR4.5（BCR-ABL1IS≤0.003 2%）的CML慢性期的患者进行停药试验。ENESTfreedom试验中190例患者使用尼洛替尼作为一线用药，12，24个月时的TFR分别为52.6%和48.9%。ENESTOP试验中126例患者使用尼洛替尼作为二线用药，12，24个月时的TFR分别为58%和53%。日本进行的二代尼洛替尼停药试验STAT2[21]的入组标准较ENESTOP和ENESTfreedom更为严格，研究了78例CML患者尼洛替尼巩固治疗2年后仍维持DMR后进入停药阶段，中位随访时间35.4个月，复发定义为MMR丧失，12个月时的TFR为53例（67.9%）。ELN基金会和法国肿瘤研究所资助的欧洲多中心研究EURO-SKI[22]是目前规模最大的TKI停药研究，其研究了755名任何类型TKI治疗>3年且DMR>1年的CML患者，中位随访时间27个月，在6，24个月的TFR分别为61%，50%。结果见表1。