《表1 神经纤维瘤病II型基因突变严重等级评分》

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《神经纤维瘤病Ⅱ型基因型与表型研究现况》

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基因型与表型的相关性研究目前已得到许多初步结果。截短突变与严重的临床表型相关[5]。首次出现症状的平均年龄以及种系截短突变的诊断年龄分别是16和20岁[15]，平均存活期为45.9年[5]。相比之下，剪接点突变和错义突变患者平均存活期为74.2年和79.1年。除此之外，截短突变导致患者听力丧失较早[16]。首次出现症状的年龄及诊断年龄均是疾病严重程度的重要预测指标[17]，与前庭神经鞘瘤生长速度相关[18]，并且与死亡率直接相关[19]。颅内脑膜瘤的出现与早期死亡相关。脑膜瘤的出现以及诊断年龄较早预示着较差的预后[17]。有关数据显示，携带剪接点突变、大片段缺失、错义突变及嵌合体的患者相比截短突变，具有出现症状及诊断时间更晚的特点[20]。除此之外，相比于截短突变，携带上述突变的患者，出现外周神经肿瘤、脊柱脊髓肿瘤、脑膜瘤的几率更低，疾病负荷较轻[15]。3’端截短突变（外显子14和15）疾病表型比外显子2-13突变轻[1]，然而外显子1突变表型较轻[5]。对于同一位置的突变，体细胞嵌合体疾病表型轻于非嵌合体突变[21]。在剪接点突变中，5’末端突变与外显子8至15突变相比，疾病表型更重[5]。包含启动子或外显子1的突变基因型相比上述位置被保留，疾病表型更轻[15]。基于NF2基因突变严重等级评分（UK Neurofibromatosis type 2 Genetic Severity Score）[14]，可以更好的评估疾病严重程度及预后。根据基因突变的类型和嵌合现象出现与否，该评分系统分为3个等级，从1A至3类。该系统不同于以往的评分系统，而是将组织嵌合体突变列为单独考虑的一类，是因为该类型突变的临床表型更轻。与评分相对应的3类分别是组织嵌合体突变、经典型突变及严重型突变。其中，组织嵌合体突变包括：符合临床诊断标准[22]，但外周血检测中未发现NF2基因突变，或仅在组织中发现有嵌合体NF2基因突变。经典组中包括：NF2突变在外周血中被检测到，或患者为遗传性NF2患者，但没有发现NF2基因突变（但需要排除嵌合现象并且考虑到现有手段无法探测到的NF2突变）。严重组中包括：非嵌合体外显子2-13截短突变。分类1中细分为推测和确诊的嵌合体NF2突变，分类2根据突变类型分为轻型和中型。确定组织嵌合体突变，需要至少在两块独立的神经鞘瘤标本中发现NF2基因突变，并且外周血检测中未发现NF2基因突变。如果仅可获得一块神经鞘瘤组织，并在其中发现NF2突变，外周血检测中未发现NF2突变，那么则归入1A组，猜测其为组织嵌合体突变。如果神经鞘瘤组织未被获取，但是患者符合NF2临床诊断标准，也归入1A组中。外周血嵌合体突变定义为二代测序中突变检测率<50%或者在肿瘤组织中发现NF2基因突变，随后在外周血中也发现了低水平的该基因突变[14]。有关各类突变临床特点及定义详情见表1。